Een 104 weken durend, multicenter, eenarmig, lange termijn, fase 3-uitbreidingsstudie voor het onderzoeken van de veiligheid en doeltreffendheid van glepaglutide bij volwassen patiënten met short-bowel-syndroom (SBS) die de EASE SBS 2-studie hebben voltooid

Glepaglutide is een glucagon-achtig peptide (GLP) -2 dat wordt bestudeerd voor
de behandeling van patiënten met korte darm syndroom (SBS) om intestinale
absorptie van vloeistoffen en voedingsstoffen te verbeteren. Deze proef
onderzoekt de veiligheid en doeltreffendheid van glepaglutide bij volwassen
patiënten met SBS op lange termijn. Raadpleeg de huidige versie van de
Investigator's Brochure voor meer informatie over glepaglutide.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513373-43-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De doelstellingen van deze uitbreidingsstudie zijn het beoordelen van de
veiligheid op lange termijn en het behoud van de doeltreffendheid na 2 tot 2,5
jaar behandeling met glepaglutide bij volwassen patiënten met SBS.

Primaire doelstelling:
Het evalueren van de veiligheid op lange termijn van de behandeling met
glepaglutide

Secundaire doelstellingen:
Het evalueren van het behoud van respons met betrekking tot
doeltreffendheidseindpunten met glepaglutide 10 mg eenmaal per week (EW)
Het beoordelen van de immunogeniciteit op lange termijn van glepaglutide en de
impact ervan op de farmacokinetiek (FK), veiligheid en het behoud van
doeltreffendheid

Dit is een open-label, multicentrische fase 3-uitbreidingsstudie met één groep
die de toediening eenmaal per week (EW) met glepaglutide 10 mg met een
auto-injector (AI) bij volwassen patiënten met SBS die de EASE SBS 2-studie
hebben voltooid, onderzoekt.
Patiënten die EW of tweemaal per week (TW) glepaglutide krijgen in de EASE SBS
2-studie zullen glepaglutide 10 mg EW krijgen in deze uitbreidingsstudie.
De behandeling naast glepaglutide zal plaatsvinden volgens de standaardzorg.
Pauzes in het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegestaan.
Relevante gegevens verzameld tijdens de inleidende hoofdstudie ZP1848-17111,
(doeltreffendheids- en veiligheidsevaluatie van glepaglutide bij de behandeling
van SBS 1 [EASE SBS 1]), en gegevens van het laatste bezoek van de EASE SBS
2-studie worden naar deze studie overgebracht.
De onderzoeker zal in het elektronisch case-report-formulier (eCRF) doorlopend
het type, de inhoud en het volume van de voorgeschreven parenterale
ondersteuning (parenteral support, PS) noteren. Veranderingen in het
voorgeschreven volume en de inhoud van PS tijdens de 104 weken durende
behandelingsfase worden overgelaten aan de onderzoeker op basis van de
praktijken van het ziekenhuis. De veranderingen en de reden voor veranderingen
in volume/inhoud moeten worden gedocumenteerd in het eCRF. De onderzoeker kan
tijdens de studie ongeplande bezoeken inplannen om de veiligheid van de patiënt
en de behoefte aan PS-volume/-inhoud te beoordelen. Inname van enterale
vloeistof/voeding gebeurt volgens de klinische praktijk, naar het klinisch
oordeel van de onderzoeker.
Na blootstelling aan glepaglutide EW of TW gedurende 2 of 2,5 jaar in de
inleidende studie EASE SBS 1 en de uitbreidingsstudie EASE SBS 2 is de
behandeling voor deze uitbreidingsstudie glepaglutide 10 mg EW, toegediend via
een AI naast de standaardzorg. De duur van de behandeling is 104 weken. Als een
toename van de PS-behoeften wordt waargenomen, kan de dosis glepaglutide worden
verhoogd tot 10 mg TW, naar het oordeel van de onderzoeker. De reden voor de
TW-dosering moet in het eCRF worden ingevoerd.

Alle patiënten ondergaan de volgende interventies: - ECG - Vitale parameters, waaronder gewicht - Lichamelijk onderzoek (volledig lichamelijk onderzoek bij Bezoek 1; SBS-symptoomgericht bij alle andere bezoeken) - Colonoscopie of CT/MRI (indien het resterende colon niet verbonden is aan de doorgang van voedsel en dus inactief is, zal een CT-scan of een MRI (indien de standaardzorg in het centrum) volstaan naar oordeel van de onderzoeker.) - Urine collectie - Zwangerschapstest voor vruchtbare vrouwen - Bloedafnames voor veiligheid (hematologie en biochemie) - Bloedafnames voor citrulline - Bloedafnames voor FK - Bloedafnames voor antilichamen tegen het geneesmiddel - Toediening van IP via auto-injector

Voordelen:
De voltooide fase 2-studie ZP1848-15073 voor het bepalen van de dosis testte
glepaglutide bij patiënten met SBS met of zonder de noodzaak van parenterale
ondersteuning; het primaire eindpunt van verandering in nat gewicht van de
stoma/diarree-output ('nat gewicht-output') werd gekozen als de meest directe
maatstaf voor de impact van glepaglutide op de intestinale absorptie. Het
onderzoek voldeed aan primaire werkzaamheidseindpunt door statistisch
significante en klinisch relevante verminderingen in nat gewicht van de
stoma/diarree-output ('nat gewicht-output') aan te tonen met glepaglutide
gedoseerd aan 1 mg/dag (geschatte vermindering van 592 g/dag; p = 0,002) en 10
mg/dag (geschatte vermindering van 833 g/dag; p = 0,0002). Resultaten voor
absorptie van nat gewicht en urinegewicht ondersteunden de resultaten voor het
primaire eindpunt, waarbij statistisch significante verbeteringen werden
aangetoond voor 1 mg/dag en 10 mg/dag glepaglutide. Bovendien werd een
verbeterde opname van macronutriënten waargenomen voor de 1 mg/dag en 10 mg/dag
glepaglutide dosisniveaus, en werden verbeteringen waargenomen voor de absolute
absorptie van natrium en kalium bij de hogere glepaglutide dosisniveaus.
Concluderend, de fase 2-, dosisbepalingsstudie van glepaglutide bij
SBS-patiënten toonde consistent en klinisch relevant voordeel voor 1 mg/dag en
10 mg/dag glepaglutide bij het verbeteren van de darmfunctie.
Patiënten die in deze uitbreidingsstudie met glepaglutide worden behandeld,
zullen waarschijnlijk vergelijkbare verbeteringen ervaren: behoud van de
darmfunctie, met verminderde afhankelijkheid van parenterale ondersteuning tot
gevolg.

Risico's:
Algemeen risicoprofiel:
De resultaten van klinische en niet-klinische onderzoeken en het tot op heden
beschreven veiligheidsprofiel geven geen aanleiding tot specifieke
veiligheidsrisico's.
In het bijzonder geeft het voltooide niet-klinische programma voor chronische
toxiciteit geen aanleiding tot bezorgdheid met betrekking tot de verlengde
behandelingsperiode van de huidige studie. De evaluatie van chronische
toxiciteit omvatte een onderzoek bij Wistar-ratten die tot 1, 3 en 10 mg/kg/dag
glepaglutide kregen gedurende 26 weken en een onderzoek bij Beagle-honden die
0.25, 1 en 5 mg/kg/dag glepaglutide kregen gedurende 39 weken. weken. In beide
onderzoeken veroorzaakte glepaglutide een reeks bevindingen in het darmkanaal
die toe te schrijven waren aan de farmacologische werking ervan. In het
onderzoek bij ratten traden veranderingen op in de lever en de nieren, die
waarschijnlijk fysiologische aanpassingen waren aan hoge dosisniveaus van het
studieproduct. Het systemische no-observed-adverse-effect-niveau (NOAEL) in
deze studie werd daarom vastgesteld op 10 mg/kg/dag. In het onderzoek bij
Beagle-honden werd een verminderde gewichtstoename waargenomen bij vrouwtjes
die de hoogste dosis van 5 mg/kg/dag glepaglutide kregen, en de systemische
NOAEL in dit onderzoek werd daarom vastgesteld op 5 mg/kg/dag bij mannetjes en
1 mg / kg / dag bij vrouwen. Lokale irritatie op de injectieplaatsen trad in
beide onderzoeken op bij alle dosisniveaus. Het vastgestelde
bloostellingsniveau van NOAEL bij ratten en honden is respectievelijk >=86 en
>=48 keer hoger dan het verwachte maximale blootstellingsniveau in dit
onderzoek. Het carcinogene potentieel van glepaglutide is getest in een
carcinogeniteitsonderzoek bij muizen en ratten. Subcutane toediening van
glepaglutide aan CD-1-muizen gedurende maximaal 104 weken in doses tot 1.0
mg/kg/dag veroorzaakte een reeks bevindingen in het darmkanaal die toe te
schrijven waren aan de farmacologische werking ervan. Er waren geen
neoplastische bevindingen als gevolg van behandeling wat aantoonde dat ZP1848
niet kankerverwekkend was voor de CD-1-muis. Subcutane toediening van
glepaglutide aan Wistar-ratten in doses tot 2.0 mg/kg/dag gedurende 104 weken
veroorzaakte een reeks bevindingen in het darmkanaal die toe te schrijven waren
aan de farmacologische werking ervan. Mucosale hypertrofie / hyperplasie is een
onderdeel van het continuüm dat leidt tot adenoom en adenocarcinoomvorming, en
dit werd beschouwd als de oorzaak voor de aanwezigheid van dergelijke tumoren
in de twaalfvingerige darm bij enkele mannen die 2.0 mg / kg / dag kregen (bij
blootstelling die ongeveer 25 keer hoger is dan het verwachte maximale
blootstellingsniveau in deze uitbreidingsstudie). Chronische
ontstekingsveranderingen op de injectieplaatsen die werden waargenomen in zowel
de carcinogeniteitsstudie bij muizen als bij ratten, als gevolg van herhaalde
dagelijkse subcutane injectie, traden op bij alle dosisniveaus en leidden tot
een verhoogde incidentie van cutane pleomorfe fibrosarcomen bij mannen.
Pleomorfe fibrosarcomen worden beschouwd als een groep van grotendeels
ongedifferentieerde of primitieve sarcomen en zijn het meest voorkomende type
dat bij knaagdieren wordt veroorzaakt door herhaalde subcutane injectie van
middelen die niet als kankerverwekkend worden beschouwd (oplossingen van
glucose en andere suikers, natriumchloride, bepaalde in water oplosbare
kleurstoffen en oppervlakteactieve stoffen, carboxymethylcellulose en
macromoleculaire dextranen).
Glepaglutide werd goed verdragen bij dagelijkse doses tot 10 mg in het fase
2-onderzoek ZP1848-15073 dat werd uitgevoerd bij SBS-patiënten. In
overeenstemming met de klinische setting waren de meest frequent gemelde
bijwerkingen (AE's; gemeld bij > 20% van de patiënten) in het fase 2-onderzoek
reacties op de injectieplaats, misselijkheid, buikpijn, opgezette buik, braken,
stomacomplicatie, vermoeidheid, duizeligheid, polyurie, verminderde eetlust,
perifeer oedeem en hoesten. Op de behandeling optredende ernstige bijwerkingen
(SAE's) omvatten 8 voorvallen bij 2 patiënten in de 0.1 mg
glepaglutide-dosisgroep en 8 voorvallen gemeld bij 6 patiënten in de 10.0 mg
glepaglutide-dosisgroep, waarbij geen dosisafhankelijkheid of clustering van
gebeurtenissen werd waargenomen. Reacties op de injectieplaats waren
dosisafhankelijk, licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard. De meest
gemelde symptomen waren jeuk en roodheid. Er werden geen sterfgevallen gemeld
in deze of andere onderzoeken met glepaglutide.
Er zijn geen specifieke veiligheidsproblemen naar voren gekomen uit het fase 1
klinische onderzoeksprogramma; Raadpleeg de Investigator's Brochure voor meer
informatie.
Naast het maagdarmkanaal zijn er ook GLP-2-receptoren in de longen, hersenen en
hypothalamus. Tot dusver zijn geen klinisch significante niet-intestinale
gerichte effecten waargenomen als gevolg van deze extra receptorplaatsen.
Onderzoeken met teduglutide suggereren dat verwachte gemeenschappelijke
bijwerkingen voor deze klasse van geneesmiddelen buikpijn en uitzetting,
reacties op de injectieplaats, misselijkheid, hoofdpijn, infectie van de
bovenste luchtwegen en (in sommige onderzoeken) braken en vochtophoping
omvatten.


Immunogeniciteit:
Op basis van de huidige niet-klinische en klinische kennis van glepaglutide
wordt het risico op immunogeniciteit (ontwikkeling van anti-drug antilichamen
[ADA]) na toediening van glepaglutide als hoog beschouwd. Er is echter een
klinische behandeling op langere termijn nodig om te onderzoeken of een
dergelijke respons van voorbijgaande aard of aanhoudend zal zijn. Aangezien er
geen acute of niet-acute bijwerkingen zijn of effecten op de farmacokinetiek
(FK) of farmacodynamiek in de voltooide klinische onderzoeken in verband zijn
gebracht met de immuunrespons op glepaglutide, worden de effecten en mogelijke
gevolgen van de anti-glepaglutiderespons tot dusver als van ondergeschikt
belang beschouwd. Glepaglutide ADA zal in dit onderzoek worden gecontroleerd,
inclusief hun glepaglutide-neutraliserend vermogen, reactiviteit op de
belangrijkste glepaglutide-metaboliet (ZP1848[1-34]) en mogelijke
kruisreactiviteit met natuurlijk GLP-2.

Cardiovasculaire veilig