Een fase II multicentrum studie ter vergelijking van de werkzaamheid van de orale angiogeneseremmer nintedanib met de intraveneuze cytotoxische verbinding ifosfamide voor de behandeling van patiënten met gevorderd metastatisch weke delen sarcoom na het falen van systemische, niet op oxazafosforinen gebaseerde eerstelijns chemotherapie voor inoperabele ziekte *ANITA*

SELECTIE CRITERIA, *schriftelijke geïnformeerde toestemming
* Histologisch bewezen gevorderd, inoperabel (medisch of chirurgisch) en/of
metastatisch maligne STS van intermediaire of hoge graad, met uitzondering van
de volgende tumortypes:
• Goed gedifferentieerde liposarcoom/atypische lipoom
• Embryonaal rhabdomyosarcoom
• Chondrosarcoom (extraskeletaal myxoïd chondrosarcoom komt in aanmerking)
• Osteosarcoom (extraskeletaal osteosarcoom komt in aanmerking)
• Ewing tumoren/primitieve neuro-ectodermale tumor
• Gastro-intestinale stroma tumor
• Dermatofibrosarcoma protuberans
* Voor STS waarvoor er geen vast indelingssysteem bestaat, of sarcoom subtypes
die zeer indolent zijn of een onvoorspelbaar klinisch gedrag hebben, is de
opname van de patiënt op een geval per geval basis onderworpen aan een
schriftelijke toestemming door de studiecoördinator van deze studie en het
EORTC hoofdkwartier (Headquarters, HQ).
* Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorblokken
of ongekleurde weefsel-objectglaasjes, hetzij van de primaire tumor of van een
metastatische laesie, moeten beschikbaar zijn voor centrale histologische
beoordeling.
*Eén (en niet minder of meer dan één) lijn van eerdere systemische
chemotherapie voor gevorderd, inoperabel en/of metastatisch maligne STS.
Opmerking: Patiënten die in eerste lijn werden behandeld met
doxorubicine/olaratumab of doxorubicine/placebo +/- olaratumab/placebo in
onderhoudstherapie komen in aanmerking voor de studie en derlijke behandeling
zal worden beschouwd als één lijn volgens protocol.
•Voorafgaande neoadjuvante, adjuvante en/of eerstelijns systemische
onderhoudschemotherapie voor lokaal gevorderd of metastatisch STS is toegestaan
en telt mee als nul lijnen behandeling, op voorwaarde dat de ziekte niet verder
ontwikkelde tijdens de neoadjuvante en/of adjuvante therapie of binnen 12 weken
na voltooiing van de peri-operatieve behandeling. In het geval dat de ziekte
tijdens neoadjuvante, adjuvante en of eerstelijns systemische
onderhoudschemotherapie vorderde of binnen 12 weken na voltooiing van de
behandeling, wordt de behandeling geteld als één lijn en kan de patiënt
theoretisch deelnemen aan de studie, op voorwaarde dat aan alle andere
selectiecriteria wordt voldaan.
* Voorafgaand aan de registratie in de studie moeten alle patiënten een
bevestigde RECIST 1.1 progressie van de ziekte hebben op basis van de
beoordeling van de lokale onderzoeker.
* Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
* Leeftijd 18 jaar of ouder.
* WHO-prestatiestatus (PS) 0-2.
* Een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
* • Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie en stollingsparameters:
* neutrofielen >= 1,5 x 10^9/l;
* hemoglobine >= 9 g/dl (of >= 5,6 mmol/l). Bloedtransfusies of het toedienen van
hematopoëtische groeifactoren om deze basislijnwaarden te bereiken, zijn
toegestaan;
* bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l. Bloedplaatjestransfusies of het toedienen van
hematopoëtische groeifactoren om deze uitgangswaarden te bereiken, zijn
toegestaan;
* Totaal bilirubine <= ULN;
* Patiënten met het syndroom van Gilbert en/of bilirubine < 2x ULN en normale
AST/ALT zijn geschikt;
* SGPT/ALT en SGOT/AST <= 2,5 x ULN voor patiënten met levermetastasen;
* SGPT/ALT en SGOT/AST <= 1,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen;
* Serumcreatinine of creatinineklaring/eGFR binnen de normale grenzen bij de
basislijn, zoals beoordeeld met de lokale standaardmethode;
* Internationaal genormaliseerde ratio (international normalized ratio, INR) <=
2;
* Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) <= 1.5x ULN
* Klinisch normale hartfunctie (linkerventrikelejectiefractie [(left
ventricular ejection fraction, LVEF]
* Afwezigheid van actieve of ongecontroleerde infecties met name indien deze
systemische antibiotica of een antimicrobiële therapie vereisen.
* Afwezigheid van ernstige ziekten of medische aandoeningen, waaronder een
voorgeschiedenis van chronisch alcoholmisbruik, actieve en chronische hepatitis
B of C, chronische infectie met hiv HIV of klinisch relevante levercirrose.
* Afwezigheid van actieve maagdarmstelselaandoeningen of afwijkingen die
interfereren met de absorptie van het studiegeneesmiddel.
*Vrouwen die zwanger kunnen worden (women of child bearing potential, WOCBP)
moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand
aan de randomisatie, * Geen voorgeschiedenis van metastasen in het centrale
zenuwstelsel of leptomeningeale tumorverspreiding.
* Geen actieve hersenmetastasen (bijv. stabiel gedurende < 4 weken, geen
adequate eerdere behandeling met radiotherapie, symptomatisch, die behandeling
met anti-convulsiva vereist; een dexamethason therapie zal worden toegestaan
indien toegediend als stabiele dosis gedurende ten minste één maand voor
randomisatie).
* Geen eerdere blootstelling aan een oxazafosforine middel, waaronder maar niet
beperkt tot ifosfamide, cyclofosfamide, trofosfamide of evofosfamide (TH-302).
* Geen eerdere blootstelling aan orale of intraveneuze angiogeneseremmers,
waaronder maar niet beperkt tot tyrosinekinaseremmers zoals pazopanib,
sunitinib, sorafenib, axitinib of dergelijke, of monoklonale antilichamen
gericht tegen angiogenese.
* Geen andere anti-kankertherapie (systemische therapie, radiotherapie [met
uitzondering van de hersenen en ledematen], chirurgie, ledemaatperfusie,
immunotherapie) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
* Geen behandeling met een ander experimenteel middel binnen 28 dagen
voorafgaand aan randomisatie.
* Geen behandeling met een ander experimenteel middel gelijktijdig met de
studie.
* Geen gekende overgevoeligheid of gekende specifieke contra-indicaties voor
het gebruik van nintedanib en ifosfamide.
* Geen ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk
van >= 150/100 mmHg bij de basislijn, ondanks adequate medische therapie.
* Geen gebruik van therapeutische antistollingsmiddelen (met uitzondering van
lage dosis heparine en/of heparine flush zoals nodig is voor het onderhoud van
een verblijfskatheter) of anti-bloedplaatjes therapie (met uitzondering van een
lage-dosis therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag).
* Geen bekende erfelijke aanleg voor bloeden of trombo-embolie.
* Geen voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen en
trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden.
* Geen aanhoudende klinisch relevante behandelingsgerelateerde toxiciteit van
eerdere chemotherapie en/of radiotherapie. Graad 1 of 2 bijwerkingen (adverse
events, AE*s) zijn aanvaardbaar.
* Geen voorgeschiedenis, in de afgelopen vijf jaar, van andere maligniteiten
dan STS (behalve basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ
van de baarmoederhals, gereseceerde prostaatkanker stadium pT1-2 met een
Gleason score <= 6 en postoperatieve PSA < 0,5 ng/ml). Patiënten met een
voorgeschiedenis van andere maligniteiten die gedurende meer dan 5 jaar
ziektevrij zijn van deze aandoening, zijn geschikt.

Zie sectie D4b