HOlmium radioembolizatie als adjuvante therapie bij Radiofrequentie Ablatie voor Early STage Hepatocellulair carcinoom (HORA EST HCC)

Leverkanker, ofwel hepatocellulair carcinoom (HCC), is de derde meest
voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte in de wereld. De incidentie
van HCC stijgt: in Europa zal de incidentie naar verwachting stijgen van 21.000
gevallen in 2008 naar 78.000 gevallen in 2020. De meeste patiënten met HCC
hebben een onderliggende leverziekte (bijvoorbeeld virale hepatitis of
alcohol-geinduceerde hepatitis) en een slechte prognose. Volgens de Barcelona
Clinic Liver Cancer (BCLC) criteria wordt HCC verdeeld in 5 stadia op basis van
de uitgebreidheid van de tumoren, de leverfunctie en de performance status van
een patiënt. In de vroege stadia van de ziekte (BCLC very early en early stage)
is curatieve behandeling mogelijk. Chirurgische resectie is de behandeling van
eerste keurs bij BCLC early stage (solitaire tumor *2cm of maximaal 3 tumoren
van <3cm elk).

Probleemstelling
Bij veel patiënten is resectie niet haalbaar als gevolg van contra-indicaties,
zoals lever cirrose, gestoorde leverfunctie, co-morbiditeit of een ongunstige
tumor locatie.
Radiofrequentie ablatie (RFA) is een minimaal invasief alternatief voor
resectie. RFA veroorzaakt tumor necrose door lokale verhitting. Na plaatsing
van een RFA naald in de tumor, wordt een snel alternerende wisselstroom
aangebracht welke ionische cel agitatie en uiteindelijk verhitting veroorzaakt.
De kans op complicaties is na RFA acht maal kleiner dan na chirurgische
resectie en de duur van de ziekenhuisopname tweemaal korter. Bij een enkel HCC
<2cm is RFA even effectief als resectie. Bij grotere tumoren is de kans op een
recidief na RFA echter groter. Volgens een systematische review, resulteert
resectie in een tweemaal lagere kans op lokale progressie en een betere
overleving.

Voorgestelde oplossing
Om de kans op een recidief na RFA te verlagen willen wij bestraling toevoegen
als adjuvante therapie. Externe bestraling kan al bestralings-geïnduceerd
leverfalen veroorzaken bij een dosis van 40 Gy, hetgeen doorgaans onvoldoende
is voor inductie van tumor necrose. Radioembolizatie is een soort
brachytherapy, waarbij via de leverslagader microsferen worden geïnjecteerd
welke zijn geladen met een radionuclide. De microsferen nestelen zich in de
tumor en veroorzaken zo intense lokale tumorbestraling met beperkte radiatie op
het niet-tumoreuze leverweefsel. In onze studie wordt RFA gevolgd door
radioembolizatie met 166Holmium (Ho-166). Er wordt maar een klein deel van de
lever behandeld met inwendige bestraling. De lever kan worden opgedeeld in acht
segmenten. Alleen het leversegment dat de geableerde tumor bevat wordt met
radioembolisatie wordt behandeld, i.e. segmentele radioembolizatie. De meeste
recidieven na RFA ontstaan aan de rand van de geableerde tumor. RFA veroorzaakt
versterkte doorbloeding, hyperemie, rondom de ablatiezone. Wanneer
radioembolizatie wordt verricht kort na RFA, kan deze hyperemie worden benut om
microsferen preferentieel te laten stromen naar de zone rondom de ablatieholte.
Ho-166 microsferen lenen zich bij uitstek voor deze studie naar RFA met
aanvullende segmentele radioembolizatie, omdat deze zichtbaar zijn op zowel
magnetic resonance imaging (MRI) als single-photon emission computed tomography
with integrated computed tomography (SPECT/CT)

Met de combinate van RFA met adjuvante segmentele radioembolizatie wordt beoogd
een behandeling te ontwikkelen die even effectief is als chirurgie, maar
geassocieerd is met een veel lager complicatierisico en kortere herstelperiode.
Patiënten die niet in aanmerking komen voor resectie wordt zo een betere kans
op genezing gegeven. Voor patiënten waarbij een operatie wel mogelijk is komt
er een minimaal invasief alternatief beschikbaar waarbij de kwaliteit van leven
veel minder in het geding is dan bij een operatie.

Het doel is te bepalen welke dosis Ho-166 microsferen moeten worden toegediend
om een bestralingsdosis van *120Gy te geven in het hyperemisch gebied rondom de
geableerde tumor, i.e. target area. SPECT/CT en MRI worden gebruikt om de
distributie van microsferen te analyseren in het behandelde segment, i.e.
treatment area. De hypothese is dat microsferen preferentieel stromen naar de
hyperemische zone rondom de ablatie en dat derhalve een target area dosis van
*120Gy kan worden bereikt met een lagere treatment area dosis. Technisch succes
is gedefinieerd als een radiatie dosis van *120Gy op de target area.

*Multi-center, dose-finding* studie. De studie maakt gebruik van een
dosisescalatie model, waarbij opeenvolgende cohorten van 3 patiënten worden
behandeld met een bestralingsdosis op de treatment area van achtereenvolgens 60
Gy, 90 Gy en 120Gy. Als bij de 3 patiënten in een cohort een bestraling wordt
bereikt op het target area van *120Gy, wordt het cohort uitgebreid tot totaal
maximaal 10 patiënten. In totaal worden minimaal 10 en maximaal 30 patiënten
geïncludeerd.

Aan de standaard RFA behandeling wordt super-selectieve radio-embolisatie genoemd. Radioembolisatie bestaat uit twee delen: Deel 1. Transarteriele katheterisatie arterie hepatica via transfemorale route. Middels angiografie en cone-beam computed tomografie wordt de vascularisatie in beeld gebracht van het leversegment waarin de ablatieholte zich bevindt. Indien risico bestaat dat microsferen zouden kunnen weglekken naar de maag of darmen, kan embolisatie noodzakelijk zijn van arterie heaptica takken zoals de arterie gastroduodenale of gastrica dextra. Aangezien de toediening van microsferen super-selectief (i.e. segmenteel) zal gebeuren, is dit waarschijnlijk zelden nodig. Vervolgens wordt Tc99m-macroaggrgated albumine geinjecteerd. Tc99m-MAA partikels hebben een vergelijkbare grootte als Ho-166 microsferen. De depositie van Tc99m-MAA voorspelt derhalve de verdeling van microsferen. Aansluitend aan de angiografie wordt een SPECT-CT gemaakt om de verdeling van Tc99m-MAA te visualiseren. Deel 2. Deel 2 betreft de behandeling met Ho-166 microsferen. Op de dag voorafgaand aan de behandeling ondergaan patienten een MRI van de lever. Voor de behandeling wordt wederom de arterie hepatica gekatheteriseerd via een transfemorale route. De katheter wordt gepositioneerd op dezelfde plaats als ten tijde van de Tc99m-MAA injectie. Vervolgens worden de Ho-166 microsferen geinjecteerd. Na de behandeling worden een SPECT/CT en MRI vervaardigd om de depositie van Ho-166 microsfgeren te visualiseren en dosimetrische berekeningen uit te voeren.

De ziekenhuisopname vormt de belangrijkste belasting. Patiënten dienen een
extra opname transarteriële angiografie, SPECT/CT en MRI te ondergaan.
Transarteriële angiografie gaat gepaard met een (beperkt) risico op
punctieplaatsbloedingen. De kans op ernstige bestralingsschade van de lever of
andere organen wordt zeer klein geacht omdat Ho-166 microsferen super-selectief
worden toegediend. De follow-up momenten komen overeen met reguliere follow-up
na RFA.