Een prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische studie met orale flecaïnideacetaat-inhalatieoplossing (FlecIH) in regimes voor eenmalige en herhaalde dosering voor acute sinusritme (SR) conversie bij patiënten met een recent begin van symptomatische paroxismale atriale fibrillatie (AF).

De in het onderzoek op te nemen proefpersonen moeten aan de volgende
inclusiecriteria voldoen:
1) Proefpersonen met recent begin van symptomatisch AF bij presentatie.
2) Bij wie de eerste symptomen 1 uur tot 48 uur aanhouden,
3) En aan een de volgende categorieën:
a) Eerste gedetecteerde episode van paroxysmaal AF
b) Recidiverende episode van paroxysmaal AF
c) Episode post-hartablatie voor paroxysmaal AF
4) Alleen voor de zelfbehandeling (patiëntgeleid) conversie studie: Patiënten
van wie de AF naar SR is geconverteerd door de inhalatie van flecainide en
zonder dat hier ernstige bijwerkingen of complicaties bij optraden in deel A,
deel B of de medisch-begeleide cardioversie studie van deel C.
Let op: Patienten die:
a) een "pill in the pocket" medicatie (flecanide of propafenon) krijgen
voorgeschreven voor proxymaal AF, of
b) korter dan 3 maanden geleden een ablatie hebben ondergaan voor proxymaal AF,
of
c) een episode van nieuwe AF hebben meegemaakt maar momenteel geen episode van
paroxysmale AF hebben,
d) bekend zijn met paroxysmale AF (of eerder gediagnosticeerd met paroxysmale
AF) of eerder meerdere symptomatische episodes van AF hebben gehad, maar
momenteel geen recente episode van paroxysmale AF doormaken,
mogen deelnemen aan een pre-studie screeningsfase zonder dat zij "recent-onset
symptomatic AF"-klachten hebben. Zodra deze patienten symptomatische AF
klachten krijgen komen zij in aanmerking om studiemedicatie te krijgen mits zij
zich presenteren in het ziekenhuis met paroxysmale AF klachten die nog niet
langer dan 48 uur aanhouden, zij nogmaals toestemming geven om aan de studie
mee te doen, en ze voldoen aan alle inclusie en exclusie criteria.

Proefpersonen komen NIET in aanmerking om aan dit onderzoek deel te nemen als
ze aan EEN OF MEER van de volgende exclusiecriteria voldoen:
Algemeen
1) Proefpersoon < 18 of > 85 jaar oud
2) Hemodynamische en/of cardiale instabiliteit, met systolische bloeddruk < 10
mmHg of > 150 mmHg, en/of ventriculaire hartslag <80 bpm of > 150 bpm. Minimaal
2 van de 3 metingen van de vitale waarden tijdens de screening (45, 30 en/of 15
minuten voor dosering) moeten voldoen aan deze criteria om de proefpersoon
geschikt te laten zijn conform dit criterium.
3) Huidige AF-episode is behandeld met klasse I of klasse III antiaritmica of
elektrische cardioversie. Indien bij proefpersonen de huidige episode van AF
behandeld is met flecainide mogen zij deelnemen als de totale cumulatieve
blootstelling aan flecainide (inclusief onderzoeksgeneesmiddel in deze studie)
niet boven de 320 mg komt binnen een tijdsbestek van 24 uur, per
onderzoekscentrum's standaardbehandelinig.

Relevante structurele hartziekte
4) Geschiedenis van acuut gedecompenseerd hartfalen (HF) in de 6 maanden
voorafgaand aan screening, of hartfalen op het moment van screening, met een
abnormale linker ventrikel ejactiefractie (LVEF), en/of Klasse II of hoger HF
zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) (zie details in
protocol sectie 20.1), en/of medische geschiedenis suggestief voor HF, naar
beoordeling van de Investigator. Als de proefpersoon mee doet aan de optionele
'Handheld Echo' Sub-studie dan moet de proefpersoon een LVEF * 50% hebben, geen
milde linker ventrikel hypertrofie hebben, en geen milde klepziekte (stenosis
of regurgitatie) hebben om in aanmerking te komen voor de studie.
5) Geschiedenis van HF met gereduceerde ejectiefractie (EF)
6) bewijs van huidige myocardiachemie, zoals tekenen (e.g., significante {e.g.,
>2 mm} ST segment verhoging of verlaging op de ECG, echocardiografische
bevindingen suggestief voor een acuut myocard infarct) en/of symptomen (e.g.,
angina pectoris, atypische angina pectoris) en/of medicijnen nemend tegen
angina. Daaraan toegevoegd, met tekenen van eerdere MI (pathologische Q waves)
en medicatie innemend voor AP.
7) Geschiedenis van myocardinfarct (MI) in de 3 maanden voorafgaand aan
screening
8) Bekende ongecorrigeerde ernstige aorta- of mitralis klepstenose
9) Hypertrofe cardiomyopathie met obstructie van de uitstroom , Overige
hartaandoeningen
10) Huidige diagnose is persisterend AF
11) 1 of meer episodes van Atriumfibrilleren in de 6 maanden voor screening of
Atriumfibrilleren bij presentatie
12) Geschiedenis van een van de volgende hartafwijkingen:
a) Lang QT-syndroom
b) Geleidingsziekte (bijv. tweede- of derdegraads hartblok, bundeltakblok)
c) Gediagnostiseerd met Sinus knop dysfunctie (e.g., sick-sinussyndroom) en/of
een van het volgende:
(i) geschiedenis van onverklaarbare of cardiovasculaire syncope,
(ii) bekende bradycardie suggestief voor sinus knop dysfunctie, en/of
(iii) voorafgaande electrische of chemische cardioversie geassocieerd met een
verlengde sinus pause (e.g, >3 seconden) en/of een langzaam ventriculair ritme
(e.g., <45 bpm) of ventriculaire pauze (e.g., >3 seconden) ten tijde van
conversie. Notitie: Sinus knop dysfunctie in AF komt vaker voor in
proefpersonen van > 75 jaar oud.
d) Brugadasyndroom
e)Torsades de pointes (TdP)
13) Een van de volgende ecg-gerelateerde kenmerken:
1. QTc-interval > 480 msec bij screening (geschat met behulp van de formule van
Fridericia)
2. QRS-duur * 120 ms of geschiedenis van eerdere gedocumenteerde brede
QRS-tachycardie
3. Hartritme hoofdzakelijk afkomstig van een pacemaker (> 30%), Gelijktijdige
aandoeningen
4. Ventrikeltachycardie (VT, sustained of non-sustained), of overmatig veel
premature ventriculaire complexen (PVCs, > 20 multifocale PVCs per uur), voor
dosering zoals zichtbaar op de telemetrie van site. De telemetrie van site moet
zijn uitgerust met een alarmering voor VT en PVCs ofwel continue visueel
beoordeeld worden voorafgaand aan de dosering.
14) Ernstige nierinsufficiëntie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of aan dialyse
15) Bekende afwijkende leverfunctie voorafgaand aan randomisatie/allocatie
(incl. leverziekte of biochemisch bewijs van aanzienlijke leverstoornis die
vóór randomisatie/allocatie bekend is)
16) Ongecorrigeerde hypokalemie (gedefinieerd als serumkalium < 3,6 mEq/l) bij
screening. Als kalium < 3,8 mEq/l is tijdens screening, dan is therapeutische
correctie (bijv: kalium supplement) ten sterkste aan te raden, maar opnieuw
beoordelen van de serum kalium waarden is niet nodig zolang de waarde >= 3,6
mEq/L bij screening.
17) Proefpersonen met vastgestelde longziekte die inhalatiemedicatie nodig
hebben. Proefpersonen met COPD mogen niet deelnemen. Proefpersonen met milde
tot matige astma die geen symptomen ervaren op het moment van screenen en bij
wie astma goed onder controle is met steroïden en / of indien nodig met
toediening van een bronchusverwijderaar komen in aanmerking voor het onderzoek.

Gelijktijdige en onderzoeksmedicatie
18) Bekende overgevoeligheid voor flecaïnide-acetaat of een van de actieve
metabolieten daarvan
19) Gelijktijdige therapie met systemische geneesmiddelen die krachtige remmers
van CYP 2D6 zijn (bijv. antidepressiva, neuroleptica, propranolol, ritonavir,
sommige antihistamines) of CYP 2D6-inductoren (bijv. fenytoïne, fenobarbital,
carbamazepine).
20) Behandeling met antiaritmica Klasse I of Klasse III in de afgelopen week.
Indien de huidige AF-episode met flecaïnide is behandeld komt de proefpersoon
nog steeds in aanmerking voor deelname mits de totale cumulatieve blootstelling
aan flecaïnide (inclusief het onderzoeksgeneesmiddel dat in deze studie moet
worden toegediend) niet de 320 mg overschrijdt binnen een periode van 24 uur,
per de sites standaardbehandeling.
21) Behandeling met amiodaron in de afgelopen 12 weken , Overige
22) Proefpersoon wordt door de onderzoeker ongeschikt geacht voor het onderzoek
(met inbegrip van maar niet beperkt tot: patienten met een hoge risico op een
beroerte, gebaseerd op screening coagulatie panel of medische geschiedenis (bv.
CHA2DS2-VASc score); patienten met erfelijke hartziekte; patienten met
geschiedenis van AF refractair voor farmacologische of elektrische
cardioversie; patienten wiens AF is secundair aan elektrolytendisbalans,
schildklierziekte, of andere reversibele of niet-cardiovasculaire oorzaak;
patienten met episodes van syncope; patienten met een ernstige of
levensbedreigende medische aandoening; patienten met een acute infectie). De
patient mag door de arts als ongeschikt gezien worden voor de studie als de
patient de studie medicatie niet wil of niet kan inhaleren.
23) Bekende drugs- of alcoholverslaving in de afgelopen 12 maanden naar oordeel
van de onderzoeker
24) Een BMI > 40 kg/m2
25) Juridisch incompetent om geïnformeerde toestemming (informed consent - IC)
te geven
26) Eerdere start (enrollment) in dit onderzoek (behalve voor een proefpersoon
die wel in de studie kwam maar niet werd gedoseerd; dit exclusiecriterium is
niet van toepassing op de patientgeleide cardioversie studie in deel C) of
behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen na
screening of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat
langer is
27) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen
a) Die niet operatief gesteriliseerd zijn, of post-menopauzaal (gedefinieerd
als gedurende 2 jaar geen menstruatie zonder een alternatieve oorzaak), of
b) Voor wie vóór opname in het onderzoek geen negatieve zwangerschapstest
beschikbaar is, of
c) Die zwanger zijn of borstvoeding geven bij opname in het onderzoek
28) Eerdere toediening van IV flecainide voor een episode van paroxysmal AF of
nieuwe AF welke niet resulteerde in conversie van AF naar SR (d.w.z.
proefpersoon wordt beschouwd als een 'non-responder' op flecainide)
29) Cardiale operatie voor een van de volgende uitsluitingsvoorwaarden (e.g.,
klep ziekte, hypertrofie, coronaire vaatziekte [CAD], etc.) in de laatste 6
maanden voor screening.
30) ademhalingsfrequentie van > 22 ademhalingen per minuut