Een multicenter studie naar validatie van biomarkers en immuunregulatoire mechanismen bij Juveniele Dermatomyositis

Juveniele Dermatomyositis (JDM) is een zeldzame, ernstige autoimmuunziekte bij
kinderen, waarbij met name de proximale spieren en huid aangedaan zijn. De
immunopathogenese bij JDM is grotendeels onbekend, maar er wordt gedacht dat
genetische en omgevingsfactoren een rol spelen. Voor het stellen van de
diagnose JDM zijn criteria ontwikkeld. Evaluatie van ziekteactivieit gedurende
de follow-up is lastig, omdat spierenzymen in het bloed niet correleren met
ziekteactiviteit en inflammatie. Identificatie van mediatoren van
ziekteactiviteit in het bloed bij het debuut van de ziekte en de follow-up kan
helpen bij diagnostiek van actieve ziekte en bijdragen aan therapie op maat.
Bovendien kunnen deze moleculen inzicht geven in de inflammatoire pathways die
betrokken zijn bij de ziekte en leiden tot nieuwe therapeutische strategieën.

In een pilot-studie werd een multiplex immunoassay verricht naar 45 eiwitten
gerelateerd aan inflammatie in plasma van 25 JDM patienten in 4 verschillende
groepen, ingedeeld naar ziekteactiviteit en behandeling. We vergeleken deze
uitkomsten met leeftijdsgerelateerde gezonde controles en met kinderen met een
niet-immuungemedieerde spieraandoeningen. We hebben een panel van tien
mediatoren geïdentificeerd voor JDM (IL-18, CCL2, CCL4, CCL19, CCL27, CXCL10,
CXCL13, TNFR1, TNFR2 en galectin-9).
De waarden van CXCL10, TNFRII en galectin-9 correleerden het best met de
klinische ziekteactiviteit.
Gebaseerd op deze data formuleerden wij de hypothese dat CXCL10, TNFR2, en
galectin-9 kunnen fungeren als biomarkers voor het vervolgen van de
ziekteactiviteit bij JDM. We zullen daarom de correlatie tussen deze biomarkers
en ziekteactiviteit valideren, evenals hun vermogen om ziekteactiviteit te
kunnen voorspellen in JDM. Daarnaast kunnen deze eiwitten een belangrijke rol
spelen in de inflammatoire pathways bij JDM.
We willen daarom deze eiwitten en andere mogelijke biomarkers onderzoeken in
relatie tot het fenotype van de ziekte (bijv. ziekte ernst en
orgaanbetrokkenheid). Door onze bevindingen in JDM te vergelijken met die in
gerelateerde systemische auto-immuunziekten - waarvan we inmiddels weten dat
dezelfde dominante pathways actief zijn -, zullen we inzichten opdoen in
gedeelde en ziektespecifieke immunologische mechanismen. Dit zal bijdragen aan
ons begrip van JDM immuunpathogenese in het specifiek en de biologische
(re)classificatie van juveniele systemische auto-immuunziekten in het algemeen.
In het huidige onderzoeksvoorstel willen we in een multicenter studie deze
biomarkers valideren om de monitoring van ziekteactiviteit bij JDM te
optimaliseren. Daarmee wordt het wellicht mogelijk om behandelstrategieën te
individualiseren, hetzij door intensivering van de behandeling, hetzij door
sneller afbouwen van de corticosteroiden. Tot slot zullen onze data meer
inzicht geven in immunologische mechanismen in JDM en hoe dit zich verhoudt tot
andere systemische auto-immuunziekten binnen hetzelfde spectrum.

1) Validatie van CXCL10, TNFR2, en galectin-9 als biomarkers voor het monitoren
van ziekteactiviteit bij patienten met (J)DM.
2) Onderzoeken van de rol van IL-18, CCL2, CCL4, CCL19, CCL27, CXCL10, CXCL13,
TNFR1, TNFR2, galectin-9 en andere mogelijke biomarkers in de immuunpathogenese
van JDM, in relatie tot andere systemische auto-immuunziekten.

Voor de validatie van CXCL10, TNFR2, en galectin-9 als biomarker voor de
ziekteactiviteit bij JDM, en voor onze secundaire doelstelling, zullen wij de
volgende groepen onderzoeken
- patienten met JDM bij ziekte debuut en tijdens follow-up
- patienten (< 18 jaar) met een niet-inflammatoire spieraandoening
- patienten (< 18 jaar) met systemische auto-immuunziekte
- gezonde controles (<18 jaar)
- volwassen IIM patiënten bij ziekte debuut en tijdens follow-up

Zie ook Section 4. Study design in het studieprotocol (blz 18-24).

Bij een routine bloedafname zal extra perifeer bloed van maximaal 11 ml worden
afgenomen bij kinderen en 47 ml bij volwassenen. Er zullen geen extra
venapuncties worden gedaan.

In een subgroep kinderen zal een extra vingerprik worden afgenomen (1 of 2
keer, alleen in kinderen van 12 jaar en ouder, met expliciete toestemming). Bij
de ziektespecifieke S4S controles zullen een paar extra druppels worden
afgenomen bij een routine vingerprik.

Bij spierbiopten voor diagnostiek worden standaard 3-5 biopten worden
afgenomen. De biopten die niet worden gebruikt voor diagnostiek zullen voor dit
project worden gebruikt. Dit geldt ook voor ander restmateriaal dat wordt
verkregen in de reguliere zorg/diagnostiek.

CMAS, MMT, DAS, CAT, CHAQ, en andere klinische gegevens volgens een
internationale consensus core dataset voor JDM (McCann et al. 2018) worden
routinematig gerbuikt in de kliniek om de ziekteactiviteit van patienten met
JDM te monitoren.
De MRC schaal, aangepaste versies van de MDAAT en MDI, en SF-36 worden gebruikt
om de ziekteactiviteit van volwassen patienten met IIM te monitoren.
Klinische data van patiënten met andere systemische auto-immuunziekten zullen
gerapporteerd worden zoals standaard in de kliniek.