PRIMAIRE DOELSTELLINGEN:Evalueren van de werkzaamheid van talimogene laherparepvec met pembrolizumab versus placebo met pembrolizumab, op basis van de progressievrije overleving (progression-free survival; PFS) (evaluatie van de respons door…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• PFS (evaluatie van de respons door blinde onafhankelijke centrale review met
behulp van de gewijzigde RECIST 1.1 criteria) PFS en OS
Secundaire uitkomstmaten
- iCRR door blinde onafhankelijke centrale review met behulp van gewijzigde
irRC-RECIST
- iPFS door blinde onafhankelijke centrale beoordeling met behulp van
gewijzigde irRC-RECIST (PFS2)
- OS in subjects exclusief fase IVM1c volgens CRF
- ORR (CR + PR), BOR, DRR, DOR en DCR (respons evaluatie door blinde
onafhankelijke centrale beoordeling beoordeeld met behulp van gewijzigde RECIST
1.1 en iORR (iCR + iPR), iBOR, iDRR, iDOR, en iDCR (respons evaluatie door
blinde onafhankelijke centrale beoordeling beoordeeld met behulp van gewijzigde
irRC-RECIST)
- Incidentie van behandelingsgerichte en behandelingsgerelateerde AE's (alle
AE's, graad >= 3 AE's, ernstige bijwerkingen, fatale AE's en AE's gedefinieerd
als gebeurtenissen van belang) en abnormaal laboratorium uitslagen.
-Veranderingen in EORTC QLQ-C30 GHS/QoL
Achtergrond van het onderzoek
De verwachting is dat Talimogene laherparepvec (T-VEC) de door dendritische
cellen gemedieerde tumor antigenen zal verhogen door de lokale expressie van
GM-CSF en dat de lokale vrijgifte van antigenen door directe tumor lysis zal
verhogen. Pembrolizumab voorkomt dat T-cellen uitgeput geraken in de perifere
weefsels. Er wordt verwacht dat de combinatie van een middel dat de
tumor-specifieke immuunactivatie verhoogt samen met een middel dat de
inhibiterende T-cel checkpoints blokkeert een grotere antitumor activiteit zal
vertonen dan elk middel afzonderlijk.
Doel van het onderzoek
PRIMAIRE DOELSTELLINGEN:
Evalueren van de werkzaamheid van talimogene laherparepvec met pembrolizumab
versus placebo met pembrolizumab, op basis van de progressievrije overleving
(progression-free survival; PFS) (evaluatie van de respons door geblindeerde
onafhankelijke centrale beoordeling met behulp van de gemodificeerde RECIST
[Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] 1.1 -criteria) en de totale
overleving (overall survival; OS).
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
-Volledig reactietempo (iCRR) evaluatie van de respons door geblindeerde
onafhankelijke centrale beoordeling middels Immuungerelateerde responscriteria
die simulatie van de evaluatiecriteria voor responsen in vaste stof simuleren
(irRC-RECIST)
- iPFS door verblind onafhankelijk centraal beoordeeld gemodificeerd irRC-RECIST
- OS in vakken met uitzondering van fase IVM1c per geval rapportageformulier
(CRF)
-• Evalueren van de werkzaamheid van talimogene laherparepvec met pembrolizumab
versus placebo met pembrolizumab, op basis van:
-> ORR, BOR, DRR, DOR, DCR (evaluatie van de respons door geblindeerde
onafhankelijke centrale beoordeling met behulp van de gemodificeerde RECIST
1.1-criteria met behulp van de irRC-RECIST-criteria)
• Evalueren van de veiligheid van talimogene laherparepvec met pembrolizumab
versus placebo met pembrolizumab, op basis van de incidentie van tijdens de
behandeling optredende en therapiegerelateerde ongewenste voorvallen en
abnormale labresultaten.
- Evalueren van de gediagnosticeerde resultaten (PRO) in fase 3, zoals
beoordeeld door de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van
Kanker (EORTC) Kwaliteit van Levens Vragenlijst
-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status / Quality of Life (GHS / QoL) abonnee.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, multicentrische, open-label klinische studie.
Het is een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische,
gerandomiseerde studie die de werkzaamheid, geëvalueerd op basis van PFS en OS,
van de behandeling met talimogene laherparepvec in combinatie met pembrolizumab
evalueert in vergelijking met pembrolizumab en placebo bij personen met
niet-reseceerbaar melanoom stadium IIIB tot IVM1c. Ongeveer 660 personen zullen
volgens een 1:1 verhouding gerandomiseerd worden om het volgende te ontvangen:
• Arm 1: talimogene laherparepvec plus pembrolizumab
• Arm 2: placebo plus pembrolizumab
De randomisatie zal gestratifieerd worden volgens het stadium van de ziekte:
minder gevorderde stadia (IIIB, IIIC, en IVM1a) versus meer gevorderde stadia
(IVM1b enIVM1c) en volgens een vroegere behandeling met een BRAF-inhibitor:
geen vroegere BRAF-inhibitor versus BRAF-inhibitor met of zonder MEK-inhibitor.
De personen zullen behandeld worden met talimogene laherparepvec in combinatie
met pembrolizumab (arm 1) of placebo met pembrolizumab (arm 2) tot 24 maanden
vanaf de eerste dosis van pembrolizumab of het einde van de behandeling om
andere redenen zoals beschreven in Rubriek 3.1.2 van het protocol, afhankelijk
van wat het eerst optreedt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dosering en toediening van het onderzoeksmiddel van Amgen: Talimogene laherparepvec of placebo zal toegediend worden door intralesionale injectie in injecteerbare cutane, subcutane en ganglionaire laesies met of zonder echografische geleiding. Er mag geen onderzoeksmiddel worden toegediend in metastasen in viscerale organen. De eerste dosis van de dubbelblinde behandeling is maximaal 4,0 ml talimogene laherparepvec van 106 PFU (plaque-forming units)/ml, of placebo (hulpstoffen van de talimogene laherparepvec-formulering, zoals beschreven in de onderzoeksbrochure over talimogene laherparepvec). De tweede dosis van maximaal 4,0 ml talimogene laherparepvec van 108 PFU/ml of placebo dient te worden toegediend 21 (+ 3) dagen na de eerste dosis. De volgende doses van maximaal 4,0 ml talimogene laherparepvec van 108 PFU/ml of placebo dienen tot week 9 te worden toegediend om de 2 weken (± 3 dagen) en daarna om de 3 weken (± 3 dagen). Wanneer de dubbelblinde behandeling en pembrolizumab op dezelfde dag worden toegediend, dient eerst de dubbelblinde behandeling te worden toegediend. Dosering en toediening van het onderzoeksmiddel niet afkomstig van Amgen: Pembrolizumab zal iedere 3 weken (± 3 dagen) intraveneus worden toegediend in een dosis van 200 mg. De tweede dosis pembrolizumab zal toegediend worden 21 (+3 dagen) na de eerste dosis. Zie Rubriek 6.2.2 voor meer informatie over de dosering en de toediening van pembrolizumab.
Inschatting van belasting en risico
RISICO:
Bijwerkingen van talimogene laherparepvec en pembrolizumab . Tijdens de
bezoeken aan het ziekenhuis zal de patiënt onderzocht worden op bijwerkingen.
BELASTING:
Maximale studieduur is ca 2jaar + 60 maanden FU overleving
Publiek
Minervum 7061
Breda 4817ZK
NL
Wetenschappelijk
Minervum 7061
Breda 4817ZK
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Man of vrouw >= 18 jaar met histologisch bevestigde diagnose van melanoom
stadium IIIB tot IVM1c bij wie chirurgie niet aanbevolen is. De proefpersonen
dienen een meetbare ziekte te hebben en in aanmerking te komen voor de
intralaesionale toediening van de behandeling in cutane, subcutane of nodale
laesies. De proefpersonen dienen een ECOG -performancestatus van 0 of 1 te
hebben, alsook een adequate hematologische functie, leverfunctie, nierfunctie
en stollingsfunctie.
• Proefpersonen met serine/threonine protein kinase B-Raf V600 (BRAFV600)
wild-type tumoren mogen niet eerder systemische kankerbehandeling gekregen
hebben bestaande uit chemotherapie, immunotherapie of een gerichte behandeling,
gegeven in niet-adjuvante context voor niet-reseceerbaar melanoom stadium IIIB
tot IVM1c. Proefpersonen met tumoren met een BRAFV600 (serine/threonine
proteïne kinase B-Raf V600)-mutatie die eerder een behandeling hebben gehad met
een BRAF-inhibitor, hetzij alleen, hetzij in combinatie met een MEK-inhibitor,
als enige eerdere systemische behandeling, komen in aanmerking voor deelname
aan fase 3 van dit onderzoek.
• Proefpersonen met BRAFV600-gemuteerd melanoom of een onbekende
BRAFV600-mutatiestatus die geen BRAF-inhibitor hebben gekregen, komen ook in
aanmerking voor fase 3 van dit onderzoek als eerstelijnsbehandeling als ze
voldoen aan de volgende criteria: lactaatdehydrogenase (LDH) < bovengrens van
de normale waarden (ULN), geen klinisch significante tumorgerelateerde
symptomen, en afwezigheid van snel progressief gemetastaseerd melanoom.
• Proefpersonen (BRAF mutant, wiltype en UNK) die eerder een adjuvante therapie
voor melanoom hebben gekregen zullen niet uitgesloten worden, behalve dat
eerdere adjuvante therapie met inhibitoren van PD-1 of PD-L1 niet is
toegestaan. Als de proefpersoon echter een adjuvante therapie heeft gekregen,
dient de behandeling minstens 28 dagen voor de opname in het onderzoek
beëindigd te zijn.
• Proefpersonen dienen een tumormonster (gearchiveerd monster of recent genomen
biopt) te hebben dat geschikt is voor evaluatie van PD-L1 voorafgaand aan de
randomisatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• De proefpersonen mogen geen klinisch actieve cerebrale metastasen en / of
carcinomatische meningitis hebben. Proefpersonen met tot 3 cerebrale metastasen
mogen in het onderzoek worden opgenomen, op voorwaarde dat alle laesies
adequaat behandeld zijn met stereotactische radiotherapie, craniotomie, of
*gamma knife*-therapie, zonder tekenen van progressie, en dat ze geen steroïden
nodig hebben, gedurende minstens 2 maanden voor de opname in het onderzoek.
Carcinomatische meningitis is uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit
• De proefpersonen mogen niet één van de volgende hebben: primair uvea- of
mucosaal melanoom, een voorgeschiedenis of tekenen van melanoom geassocieerd
met immunodeficiëntie, of een voorgeschiedenis van een andere maligniteit
tijdens de afgelopen 3 jaar met uitzondering van de eerdere maligniteiten
vermeld in Rubriek 4.1.3.
• De proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met de volgende
geneesmiddelen: T-VEC of een ander oncolytisch virus, pembrolizumab of een
andere inhibitor van PD-1, PD-L1 of (programmed cell death ligand 2)PD-L2.
• Eerdere behandeling met andere immunotherapieën is alleen toegestaan in
adjuvante context.
• Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis of tekenen van symptomatische
auto-immune glomerulonefritis, vasculitis of een andere symptomatische
auto-immuunziekte hebben en mogen geen gedocumenteerde voorgeschiedenis van een
auto-immuunziekte of syndroom hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een
systemische behandeling nodig was behalve vitiligo of inmiddels verdwenen
astma/atopie als kind, en ze mogen geen tekenen vertonen van klinisch
significante immunosuppressie.
• Proefpersonen mogen geen actieve herpetische huidlaesies of eerdere
complicaties van een herpesinfectie hebben en mogen geen intermitterende of
chronische behandeling met een antiherpesmiddel nodig hebben, behalve voor
intermitterend topisch gebruik.
Raadpleeg voor een volledige lijst van de geschiktheidscriteria Hoofdstuk 4.1.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-000185-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02263508 |
| CCMO | NL54270.000.16 |