Deelonderzoek AFase 1b:Om de DLT te beoordelen en de MTD van sasanlimab in combinatie met encorafenib en binimetinib te schatten om de RP2D voor de combinatie te bepalen.Fase 2:Om de langdurige ORR van sasanlimab in combinatie met encorafenib en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deelonderzoek A
Fase 1b:
DLT's tijdens de DLT-observatieperiode.
Fase 2:
Langdurige OR, gedefinieerd als bevestigde CR of PR gedurende ten minste 10
maanden vanaf de datum van eerste CR of PR, zoals beoordeeld door de
onderzoeker met behulp van RECIST v1.1.
Deelonderzoek B
Fase 1b:
DLT's tijdens de DLT-observatieperiode.
Fase 2:
OR, gedefinieerd als bevestigde CR of PR, zoals beoordeeld door de onderzoeker
met behulp van RECIST v1.1.
Secundaire uitkomstmaten
Deelonderzoek A
Fase 1b:
AE's beoordeeld volgens de NCI-CTCAE v5.0 en veranderingen in klinische
laboratoriumparameters.
Langdurige OR en OR zoals beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST
v1.1.
PK-parameters van sasanlimab, encorafenib, binimetinib en toepasselijke
metabolieten (dwz Ctrough) indien in combinatie toegediend, voor zover de
gegevens dit toelaten.
ADA en NAb (dwz incidentie) tegen sasanlimab, als gegevens dit toelaten.
Fase 2:
OR, DR, TTR, PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker met behulp van
RECIST v1.1 en OS.
AE's beoordeeld volgens de NCI-CTCAE v5.0 en veranderingen in klinische
laboratoriumparameters.
PK-parameters van sasanlimab, encorafenib, binimetinib en toepasselijke
metabolieten (dwz Ctrough) indien in combinatie toegediend, voor zover de
gegevens dit toelaten.
ADA en NAb (dwz incidentie) tegen sasanlimab, als gegevens dit toelaten.
OF door PD-L1-expressie in basislijntumormonsters.
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zoals gemeten door EORTC
QLQ-C30/LC13
Deelonderzoek B
Fase 1b:
AE's beoordeeld volgens de NCI-CTCAE v5.0 en veranderingen in klinische
laboratoriumtestparameters.
OR, DR, TTR, PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker met behulp van
RECIST v1.1.
PK-parameters (Cmax, Ctrough) van sasanlimab, axitinib en SEA-TGT, voor zover
de gegevens dit toelaten.
ADA (dwz incidentie) tegen sasanlimab, als gegevens dit toelaten.
ADA (dwz incidentie) tegen SEA-TGT, als gegevens dit toelaten.
Fase 2:
DR, TTR, PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker met behulp van RECIST
v1.1 en OS.
AE's beoordeeld volgens de NCI-CTCAE v5.0 en veranderingen in klinische
laboratoriumtestparameters.
PK-parameters (Cmax, Ctrough) van sasanlimab, axitinib en SEA-TGT, voor zover
de gegevens dit toelaten.
ADA tegen sasanlimab, als gegevens dit toelaten.
ADA tegen SEA-TGT, als gegevens dit toelaten.
OF door PD-L1-expressie in beschikbaar tumorweefsel (archief of de novo,
primair of metastatisch).
Achtergrond van het onderzoek
Onderzoek B8011011 is eenoverkoepelend onderzoek voor de behandeling van
deelnemers met lokaal gevorderd/gemetastaseerd (stadium IIIBIV) NSCLC, waarin
een anti-PD1 mAb (sasanlimab) is opgenomen als de hoofdtherapie voor
combinaties met verschillende moleculair gerichte middelen. B8011011 is in de
eerste plaats bedoeld als een verkennend onderzoek.
NSCLC reageert op remming van de immuuncheckpoints. In de eerstelijns setting
van gevorderde NSCLC zijn PD1/PDL1-remmers als afzonderlijke middelen effectief
bij tumoren met sterke antitumor-Tcel-activiteit, die down-gemoduleerd is door
de tumor-geassocieerde PDL1-expressie. Hoge PDL1-expressie wordt gezien in
ongeveer 50% van de gevorderde NSCLC PDL1-positieve gevallen. Voor de
meerderheid van de patiënten met NSCLC is het gebruik van PD1/PDL1-remmers als
afzonderlijke middelen onvoldoende om de ziekteprogressie onder controle te
houden.
Voor patiënten met gevorderd NSCLC in de eerstelijns setting zijn combinaties
van PD1/PDL1-middelen met chemotherapie de meest gebruikelijke
standaardbehandelingen voor die patiënten die chemotherapie kunnen verdragen en
die geen bekende aberraties waar behandeling op gericht kan worden. Bij
progressie hebben patiënten die worden behandeld met combinaties van
chemotherapie/PD1/PDL1 beperkte effectieve behandelingsopties en kunnen ze
worden behandeld met andere chemotherapie-bevattende regimes, die niet erg
effectief zijn om deelnemers op lange termijn voordeel te bieden. Het label van
docetaxel bevat een waarschuwing voor ernstige toxiciteiten.
Mogelijke resistentie-mechanismen tegen PD1/PDL1-therapieën zijn:
b2microglobuline/MHC klasse I-down-modulatie, onvoldoende hoeveelheid
tumorantigenen herkenbaar door T-cellen, en opregulatie van alternatieve
immuunonderdrukkende mechanismen (bijv. opregulatie van de TGFb-route,
alternatieve immuuncontrolepunten, PTEN-verlies).
Combinaties van gerichte therapieën, die antitumorimmuniteit kunnen stimuleren,
met PD1/PDL1-middelen hebben een verbeterde klinische activiteit laten zien in
vergelijking met de afzonderlijke gerichte middelen. Voorbeelden zijn
tripletcombinaties die activiteit vertonen bij patiënten met uitgezaaid
melanoom. Tripletcombinaties van PD1/PDL1-remmers met een BRAF-remmer en
MEK-remmer hebben activiteit aangetoond, waaronder:
a) pembrolizumab met dabrafenib/trametinib
b) atezolizumab met vemurafenib/cobimetinib.
In deze klinische onderzoeken resulteerde de toevoeging van de PD1/PDL1-remmer
in een verbetering van PFS en OS. ORR was vergelijkbaar tussen de afzonderlijke
gerichte middelen en de tripletcombinaties.
Door sasanlimab met gerichte therapie te combineren wordt het mogelijk de
tumorlast snel te verminderen door relatief langdurige tumorcontrole die wordt
geproduceerd door een effectieve immuunrespons. Deze hypothese voorspelt dat
het effect van de gerichte therapie zal worden weerspiegeld in de ORR, terwijl
het effect van sasanlimab zich zal manifesteren als uitbreidingen van DR, PFS
en OS.
Samenvattend is het doel van deze overkoepelende studie het identificeren van
combinaties die leiden tot verbeterde antitumoractiviteit door het activeren en
onderhouden van antitumorimmuniteit.
Doel van het onderzoek
Deelonderzoek A
Fase 1b:
Om de DLT te beoordelen en de MTD van sasanlimab in combinatie met encorafenib
en binimetinib te schatten om de RP2D voor de combinatie te bepalen.
Fase 2:
Om de langdurige ORR van sasanlimab in combinatie met encorafenib en
binimetinib te beoordelen.
Deelonderzoek B
Fase 1b:
Om de DLT te beoordelen en de MTD van sasanlimab in combinatie met axitinib en
SEA-TGT te schatten om de RP2D voor de combinatie te bepalen.
Fase 2:
Om de ORR van sasanlimab in combinatie met axitinib en SEA-TGT. te beoordelen.
Onderzoeksopzet
Algemene opzet
Dit is een prospectief, open-label, overkoepelend fase 1b/2-onderzoek met
parallelgroepen in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid,
werkzaamheid, farmacokinetiek en/of farmacodynamiek van sasanlimab in
combinatie met gerichte middelen ter verhoging van de antitumorimmuniteit en
-activiteit bij volwassen deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
NSCLC. Elk deelonderzoek kan parallel worden uitgevoerd, omdat er nieuwe
middelen worden opgenomen om een deelonderzoek binnen het kader van het
masterprotocol op te starten. In elk deelonderzoek zal de behandelingssetting
worden gespecificeerd. Deelnemers ontvangen onderzoeksinterventies tot aan de
criteria voor permanente stopzetting van de behandeling wordt voldaan.
De combinatiegroepen worden individueel beoordeeld in 2 delen:
1. Een fase 1b-gedeelte om de veiligheid van de combinatie te beoordelen en een
RP2D-dosisniveau voor de combinatie te selecteren.
2. Een fase 2-gedeelte ter beoordeling van de activiteit en verdere beoordeling
van de veiligheid van de RP2D uit het fase 1b-deel in vooraf gespecificeerde
deelnemerpopulaties.
Opzet fase 1b:
De dosis sasanlimab blijft vast (300 mg SC Q4W of 225 mg SC Q3W) voor alle
cohorten in het fase 1b-deel van elk deelonderzoek.
Richtlijnen voor dosering fase 1b (dosisniveau te beoordelen in het volgende
cohort) en beslissingen over inschrijving (aantal deelnemers dat in het
volgende cohort wordt ingeschreven) worden gebaseerd op methoden beschreven
voor elk deelonderzoek.
Opzet fase 2:
Zodra fase 1b is afgerond voor een deelonderzoek en de combinatie RP2D is
vastgesteld, kan fase 2 voor het deelonderzoek worden gestart om de veiligheid
en antitumoractiviteit verder te beoordelen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Sasanlimab SC (300 mg Q4W of 225 mg Q3W) wordt toegediend in alle deelonderzoeken (fase 1b). In deelonderzoek A zijn de toegediende onderzoeksproducten sasanlimab, encorafenib en binimetinib als drievoudige behandeling. In deelonderzoek B zijn de toegediende onderzoeksproducten sasanlimab, axitinib en SEA-TGT als drievoudige behandeling. Dosisniveaus fase 2: RP2D/MTD van sasanlimab + andere onderzoeksmiddelen
Inschatting van belasting en risico
De relatie tussen risico*s en voordelen is zorgvuldig overwogen bij de planning
van dit onderzoek.
Op basis van gegevens uit onderzoek B8011001 is er een belangrijk klinisch
voordeel wat betreft OR en ziektecontrole voor deelnemers met
gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren die zijn behandeld met sasanlimab als
monotherapie. Deze resultaten zijn consistent met de ORR en DCR die bij
dezelfde tumortypes zijn gemeld voor andere middelen van dezelfde klasse.
Sasanlimab wordt goed verdragen, met een lage frequentie van
behandelingsgerelateerde SAE*s.
De klinische veiligheidsgegevens die tot op heden beschikbaar zijn met
sasanlimab als monotherapie suggereren een aanvaardbaar veiligheidsprofiel,
waarbij de meeste waargenomen AE*s overeenkomen met de AE*s die verwacht worden
bij patiënten met gevorderde solide tumoren of effecten van mAb*s die de PD*
1/PD*L1-as blokkeren.
Immuungerelateerde AE*s zijn geïdentificeerd als belangrijke risico*s voor
sasanlimab en er zijn risicobeperkende maatregelen geïmplementeerd in alle
lopende klinische onderzoeken, inclusief dit onderzoek. Deze maatregelen
omvatten richtlijnen voor het onderbreken van onderzoeksmiddel en stopzetting
van de behandeling in geval van toxiciteit en richtlijnen voor de implementatie
van steroïdbehandeling. In hetzelfde onderzoek heeft sasanlimab bewijs getoond
van klinische activiteit, overeenkomend met andere enkelvoudige anti-PD*
1/PD-L1-middelen bij deelnemers met gevorderde/gemetastaseerde NSCLC.
Het is ook belangrijk om te overwegen dat PD-1-antagonisten met veel andere
middelen te combineren zijn. Er zijn uitzonderlijke gevallen waarbij
combinaties niet werden verdragen; combinaties met middelen van dezelfde klasse
worden in dit onderzoek niet uitgevoerd. Middelen in combinatie met sasanlimab
hebben een MTD en/of een RP2D voor het enkelvoudig middel, die in andere
onderzoeken werden bepaald als basis voor de opzet van de fase
1b-veiligheidscohorten in dit onderzoek. Er zal voor elke combinatie een veilig
dosisniveau worden bepaald in fase 1b van dit onderzoek, voordat wordt
doorgegaan naar een fase 2-uitbreidingscohort.
Op basis van de bovenstaande overwegingen is de risico-batenbeoordeling voor de
start van fase 1b-veiligheidscohorten voor combinaties met andere middelen
gunstig.
Publiek
East 42nd Street 235
New York NY 100017
US
Wetenschappelijk
East 42nd Street 235
New York NY 100017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Fase 1b en fase 2 voor alle deelonderzoeken:
Leeftijd en geslacht:
Mannelijke of vrouwelijke deelnemers >= 18 jaar bij de screening (behalve in
Japan, waar deelnemers >= 20 jaar moeten zijn).
Mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van
anticonceptie volgens de in bijlage 4 beschreven criteria voor voortplanting.
Vruchtbare vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve zwangerschapstest op
serum of urine hebben bij de screening.
Type deelnemers en ziektekenmerken:
Gedocumenteerde histologisch of cytologisch bevestigde lokaal
gevorderde/gemetastaseerde (stadium IIIB*IV) NSCLC, volgens het TNM-systeem van
AJCC/International Union for Cancer Control, 7deeditie.16 Stadium IIIB-recidief
tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na adjuvante behandeling zal worden
beschouwd als gemetastaseerde ziekte. Stadium IIIB mag bovendien niet geschikt
zijn voor definitieve behandeling (bijv. chirurgie of chemoradiatie).Ten minste
1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1 bij de screening.
ECOG performancestatus 0 of 1.
Acute effecten van enige eerdere behandeling hersteld tot de ernst van de
baseline of CTCAE graad <= 1, tenzij anders gespecificeerd.
Levensverwachting >= 3 maanden, beoordeeld door de onderzoeker, voor eerder
behandelde deelnemers of >= 12 maanden voor onbehandelde eerstelijns deelnemers.
Adequate beenmergfunctie (zonder hematopoëtische groeifactor of
transfusieondersteuning binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie), waaronder:
a. absoluut aantal neutrofielen >= 1500/mm3 of >= 1,5 × 109/l;
b. bloedplaatjes >= 100.000/mm3 of >= 100 × 109/l;
c. hemoglobine >= 9 g/dl (ondergane transfusie is toegestaan).
Adequate nierfunctie, gedefinieerd als:
geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule,
door 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring of volgens de lokale
institutionele standaardmethode.
Adequate leverfunctie, waaronder:
a. totaal serumbilirubine <= 1,5 × ULN, tenzij de deelnemer gedocumenteerd
gilbertsyndroom heeft;
b. ASAT en ALAT <= 2,5 × ULN; <= 5,0 × ULN bij leverbetrokkenheid door de tumor;
c. alkalische fosfatase <= 2,5 × ULN (<= 5 × ULN in geval van botmetastasen).
• extra inclusie criteria voor sub-study A staan in Protocol sectie 12.5.1
• extra inclusie criteria voor sub-study B staan in Protocol sectie 13.5.1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Fase 1b en fase 2 voor alle deelonderzoeken:
Medische aandoeningen:
1. Actieve of eerdere auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het krijgen
van een immunostimulerend middel. Deelnemers met diabetes type I, vitiligo,
psoriasis of hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve
behandeling vereisen, komen in aanmerking.
2. Eerdere graad >= 3 irAE; of onopgeloste irAE*s voorafgaand aan de eerste
dosis van de onderzoeksinterventie.
3. Actieve niet-infectieuze pneumonitis, longfibrose of bekende
voorgeschiedenis van immuungemedieerde pneumonitis.
4. Actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is.
5. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder één of meer van de
volgende:
a) Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acuut coronair syndroom
(waaronder instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek
of stent)
<= 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
b) Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart
Association klasse >= 2);
c) Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende systolische
bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks optimale
behandeling;
d) Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch belangrijke of
ongecontroleerde aanhoudende hartritmestoornissen (waaronder ongecontroleerd
atriumfibrilleren of ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire
tachycardie);
e) Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen <= 3
maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
Voorbeelden hiervan zijn voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculaire
accident, hemodynamisch belangrijke (d.w.z. massieve of submassieve) diepe
veneuze trombose of longembolie.
Opmerking: Deelnemers met diepe veneuze trombose of longembolie die niet leidt
tot hemodynamische instabiliteit mogen worden ingeschreven zolang ze stabiel en
asymptomatisch zijn en een stabiel antistollingsregime volgen gedurende ten
minste 2 weken.
Opmerking: Deelnemers met trombo-embolische voorvallen in verband met
verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven.
6. Andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de borst of de
baarmoederhals, laaggradige prostaatkanker (Gleason 6 of lager) onder toezicht
zonder plannen voor behandelingsinterventie (bijv. chirurgie, bestraling of
castratie) of andere gelijktijdige maligniteit waarvan de onderzoeker meent dat
deze een zeer lage kans heeft tot metastase.
7. Klinisch belangrijke meervoudige of ernstige geneesmiddelallergieën,
intolerantie voor topische corticosteroïden of ernstige
overgevoeligheidsreacties na de behandeling (inclusief maar niet beperkt tot
erythema multiforme major, lineaire immunoglobuline A [IgA] dermatose, toxische
epidermale necrolyse en exfoliatieve dermatitis).
8. Symptomatische hersenmetastasen: deelnemers die eerder zijn behandeld voor
deze aandoening of onbehandeld zijn met hersenmetastasen < 10 mm zonder
geassocieerd oedeem en asymptomatisch zijn in afwezigheid van behandeling met
corticosteroïden, zijn toegestaan.
9. Leptomeningeale ziekte.
10. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
11. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die in verband wordt gebracht met
mogelijk verhoogde CK (bijv. ontstekingsmyopathieën, spierdystrofie,
amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
12. Andere medische of psychiatrische aandoening, inclusief recente (in het
afgelopen jaar) actieve suïcide-ideatie/suïcidegedrag of een afwijkende
laboratoriumwaarde die het risico van deelname aan het onderzoek kan verhogen
of waardoor de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt is voor
deelname aan dit onderzoek.
13. Deelnemers met actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of
virusinfectie, waaronder HBV, HCV of bekende hiv-infectie. Als de
hiv-infectiestatus onbekend is, moeten testen op hiv worden uitgevoerd in
centra waar dit lokaal verplicht is.
Eerdere/gelijktijdige therapie:
14. Levende verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
van de onderzoeksinterventie en tijdens de onderzoeksbehandeling.
15. Zware operatie of bestralingstherapie ondergaan binnen 2 weken voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
Andere exclusiecriteria:
16. Medewerkers van de onderzoekslocatie of medewerkers van Pfizer die
rechtstreeks zijn betrokken bij de uitvoering van het onderzoek, medewerkers
van de onderzoekslocatie die op andere wijze onder leiding staan van de
onderzoeker en hun respectievelijke familieleden.
• extra exlusie criteria voor sub-study A staan in Protocol sectie 12.5.2.
• extra exlusie criteria voor sub-study A staan in Protocol sectie 13.5.2.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002829-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04585815 |
| CCMO | NL79228.056.21 |