Een fase 1/2-onderzoek naar de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van Tinostamustine, een eersteklas fusiemolecuul met alkylerende histondeacetylase-remming (HDACi), bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Aanvankelijk beschouwd als "epigenetische modificatoren" die voornamelijk
werken door middel van chromatine-hermodellering door handhaving van histone
acetylering, wordt erkend dat histone deacetylase (HDAC) -remmers (HDACi)
meerdere cytotoxische werkingen uitoefenen in kankercellen, vaak door
acetylering van niet-histone iwitten. Enkele algemeen erkende mechanismen van
HDACi-letaliteit omvatten, naast relaxatie van DNA en de-repressie van
gentranscriptie, interferentie in chaperonne van de eiwitfunctie, vorming van
vrije radicalen, inductie van deoxyribonucleïnezuur (DNA) -schade, opwaartse
regulatie van endogene remmers van celcyclusprogressie, bijv. p21, en
bevordering van apoptose. Deze klasse van middelen is relatief selectief voor
getransformeerde cellen, althans in niet-klinische onderzoeken. In de afgelopen
jaren zijn aanvullende werkingsmechanismen van deze middelen ontdekt.
HDACi-verbindingen interfereren bijvoorbeeld met meerdere DNA-herstelprocessen
en verstoren de controlepunten van de celcyclus, die cruciaal zijn voor het
behoud van genomische integriteit in het licht van diverse genotoxische
beledigingen. Ondanks hun niet-klinische potentieel blijft het klinische
gebruik van HDAC-remmers beperkt tot bepaalde subgroepen van T-cellymfoom.
Momenteel lijkt het waarschijnlijk dat de uiteindelijke rol van deze middelen
zal liggen in rationele combinaties, waarvan er tot nu toe slechts enkele in de
kliniek zijn nagestreefd.

Meerdere recente gegevens beginnen te suggereren dat er biologisch belangrijke
synergie bestaat tussen alkyleringsmiddelen en HDAC-remmers. In één onderzoek
bijvoorbeeld, remt de combinatie van bendamustine, een alkyleringsmiddel en
entinostat, een HDAC-remmer, synergetisch de proliferatie van multipel myeloom
(MM) -cellen via inductie van apoptose en een reactie op DNA-schade. In deze
studie toonden celgroei-analyse aan dat bendamustine of entinostat de
proliferatie op een dosisafhankelijke manier remde, en hun combinaties
induceerden synergetisch groeiremming in alle geteste MM-cellen. Een
apoptotische enzymgekoppelde immuno analyse (ELISA) en western blot-analyse op
poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) -splitsing en caspase-8 en caspase-3
onthulden dat bendamustine in combinatie met entinostat een veel krachtigere
activiteit vertoonde dan elk van beide middelen alleen. om de MM-cellen die
apoptose ondergaan op een dosisafhankelijke manier te bevorderen.
Flowcytometrische analyse wees uit dat entinostat verschillende effecten
vertoonde op de voortgang van de celcyclus in verschillende lijnen en dat
bendamustine de cellen voornamelijk stopte in de S-fase, terwijl hun
combinaties de S-cellen die de G2 / M-fase binnengingen dramatisch blokkeerden.
Bovendien gaven onderzoeken naar de reactie op DNA-schade aan dat fosfohiston
H2A.X (P-H2A.X), een kenmerk van dubbele DNA-strengbreuk, samen met
gefosforyleerd CHK2 (P-CHK2) significant werd versterkt door de combinaties van
bendamustine en entinostat in vergelijking aan een van beide agenten alleen.
Deze moleculaire veranderingen waren gecorreleerd met de toename van mitotische
catastrofe.


Tinostamustine is een eersteklas alkylerend HDAC remmer dat wordt ontwikkeld
voor de behandeling van recidiverende / refractaire hematologische
maligniteiten en solide tumoren. De verbinding onderging een brede evaluatie in
niet-klinische modellen voor kanker bij de mens. In in vitro en in vivo
onderzoeken tonen werkzaamheid aan in modellen van Hodgkin-lymfoom, agressief
non-Hodgkin-lymfoom, multipel myeloom, T-cellymfoom en acute myeloïde leukemie.
Bij solide tumoren werd activiteit waargenomen in modellen van sarcoom,
kleincellige longkanker (SCLC), niet-kleincellige longkanker, borstkanker,
eierstokkanker en glioblastoom. De werkzaamheid was onafhankelijk van de
p53-status en cellijnen die resistent waren tegen andere chemotherapiemiddelen
reageerden nog steeds op tinostamustine, waaronder cellijnen die bijzonder
resistent waren tegen bendamustine. Mechanisch induceert tinostamustine een
sterke reactie op DNA-schade, wat blijkt uit een stijging van *-pH2AX en p53,
terwijl de reactie op DNA-schade werd onderdrukt.

Bijgevolg toonden in vitro experimenten synergie met DNA-herstelbeïnvloedende
middelen zoals
PARP-remmers.

Het vermogen om afzonderlijke kleine moleculen te fuseren met verschillende
soorten farmacologische activiteit heeft opmerkelijke kansen gecreerd in de
ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen. Bendamustine zelf is een
fusiemolecuul van de stikstofmosterd mechlorethamine en een purine-analoog op
basis van fludarabine dat een unieke activiteit vertoont waarbij kankercellen
resistent zijn geworden tegen conventionele
alkylerende middelen. In feite hebben gerandomiseerde klinische onderzoeken
vastgesteld dat de combinatie van rituximab en bendamustine minder toxiciteit
vertonen en een grotere werkzaamheid in vergelijking met een conventionele
R-CHOP gebaseerd regime hebben. Dit concept opent het vooruitzicht dat andere
rationele fusiemoleculen activiteit zou kunnen vertonen die zelfs groter is dan
die waargenomen in het 'oudermolecuul'.

Tinostamustine is een unieke nieuwe chemische entiteit. In de huidige en
lopende eerste dosis bij mensen escalatieonderzoek, hebben sommige patiënten
met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten, waarvoor er zijn
geen goedgekeurde therapieën beschikbaar zijn, baat bij de behandeling. De
risico-baten analyse is ten gunste van de verdere ontwikkeling van dit molecuul
bij de mens.

De studie is opgezet als een open-label, Fase 1/2-studie van tinostamustine als
monotherapie. Het fase 1-gedeelte van de studie was ontworpen om de MTD door
toxiciteiten te evalueren tijdens dosisescalatie tot MAD. Het fase 2-gedeelte
van de studie is bedoeld om de ORR van de RP2D (80 mg/m2 tinostamustine
toegediend gedurende 1 uur op dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus van 4
weken) na 4 of 6 maanden, afhankelijk van het type solide tumor. Secundaire
doelstellingen zijn evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de RP2D
in geselecteerde solide tumoren. Patiënten komen in aanmerking voor deze studie
als ze een histologisch bevestigde solide tumor hebben ,een getekende
geïnformeerde toestemming hebben gegeven en voldoen aan de
opname-/uitsluitingscriteria. Na recruitering worden patiënten gescreend, en
alle procedures worden uitgevoerd volgens het protocol.

Patienten krijgen 80 mg/m2 tinostamustine toegediend gedurende 1 uur op dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus van 4 weken toegediend.

Er zijn momenteel geen geneesmiddelinteracties bekend met Tinostamustine, maar
niet alle mogelijke bijwerkingen zijn bekend. Bovendien kan het hieronder
beschreven risico vaker of ernstiger optreden dan voorheen. Naast de mogelijke
bijwerkingen die hieronder worden genoemd, is er altijd de mogelijkheid van
onverwachte bijwerkingen die u kunt ervaren.

Risico's met betrekking tot Tinostamustine:

Bijwerkingen die verband houden met Tinostamustine worden hieronder samengevat.
Bijwerkingen met een incidentie van graad 3 of 4 (ernstige of levensbedreigende
voorvallen) worden aangegeven met een asterisk (*). Bovendien worden
bijwerkingen die zich ernstig voordoen (ernstige bijwerkingen) vetgedrukt
weergegeven.

De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (> = 1 op 10 patiënten):

• Laag aantal rode bloedcellen dat vermoeidheid en kortademigheid * kan
veroorzaken (bloedarmoede)
• Omstandigheid waarbij het aantal witte bloedcellen, neutrofielen genaamd,
abnormaal laag is. Dit verhoogt het risico op infectie, die ernstig of
levensbedreigend * kan zijn (neutropenie)
• Laag aantal bloedplaatjes, wat bloedingen en blauwe plekken kan veroorzaken.
Bloedingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en er kan een
bloedtransfusie * nodig zijn (trombocytopenie)
• Diarree
• Misselijkheid
• Braken
• vermoeidheid *
• Abnormale elektrische geleiding in het hart, wat kan leiden tot aritmieën of
een onregelmatige hartslag *
•Verlies van eetlust
• hoofdpijn
• Koorts
• Hoesten

De volgende bijwerkingen komen vaak voor (> = 1 op 100 en <1 op 10 patiënten):

• Koorts met gevaarlijk laag aantal witte bloedcellen * (febriele neutropenie)
• Omstandigheid waarbij het aantal witte bloedcellen dat in het bloed
circuleert abnormaal laag * is (leukopenie)
• Verlaagd aantal van een bepaald type witte bloedcellen. Dit gaat gepaard met
een verhoogd risico op infectie * (lymfopenie)
•Onregelmatige hartslag
•Droge ogen
• Wazig zien
•Buikpijn
• Constipatie
•Droge mond
• Indigestie
• Chronisch brandend maagzuur en / of zure reflux
• Ontsteking van de mond / zweertjes in de mond *
• Zich zwak voelen en geen energie hebben
• Rillingen
• Influenza-achtige ziekte
• Reactie op de injectieplaats, vochtophoping in het lichaam of ledematen
waardoor zwelling ontstaat
• Koorts
• Levensbedreigende allergische reactie (zoals ademhalingsproblemen, lage
bloeddruk en / of orgaanfalen) *
• Allergische reactie die uitslag, netelroos, koorts, ademhalingsmoeilijkheden
en lage bloeddruk kan omvatten. Hoewel het gewoonlijk omkeerbaar is met
behandeling, kan het ernstig of levensbedreigend zijn
• Longontsteking
• Verhoogd risico op infectie. Deze infectie kan overal voorkomen. Het kan
levensbedreigend worden. Symptomen van infectie kunnen koorts, pijn, roodheid
en / of ademhalingsmoeilijkheden zijn. Infecties kunnen zijn: urineweginfectie,
infectie van het bot *, infectie van de longen (pneumonie) * en sepsis
(wijdverspreide ontsteking die leidt tot een slechte bloedtoevoer naar vitale
organen) *.
• Infusiegerelateerde reactie *
• Wondbloeding
• Verhoogde bloedspiegel van creatinine, een stof die normaal door de nieren
met de urine wordt uitgescheiden. Dit kan betekenen dat uw nieren niet goed
werken
•Gewichtsverlies
• Lage concentraties van een bloedeiwit genaamd albumine. Dit kan algemene
zwelling (oedeem) veroorzaken
Verlaagd calciumgehalte in het bloed dat gewoonlijk geen symptomen veroorzaakt,
maar wanneer het ernstig is, kan het spiertrekkingen en / of contracties,
abnormale hartslag of toevallen veroorzaken
• Lage kaliumspiegels in het bloed, wat een abnormale hartslag kan veroorzaken.
Dit kan een onregelmatige hartslag veroorzaken, die ernstig en levensbedreigend
kan zijn, Verlaagde natriumspiegels in het bloed, wat kan leiden tot
verwarring, toevallen, vermoeidheid en een laag bewustzijnsniveau
•Spiertrekkingen
• Arm- / beenpijn
• Verandering van mentale status (zoals geheugenverlies en verminderd denken)
• duizeligheid
• Tintelingen, prikkelingen, koude, branderige of verdoofde gevoelens op de huid
• Visus-, gehoor-, smaak- en reukstoornissen
• Frequent urineren
• Bloedneus
• Verstopte neus
• Mond- of keelpijn
• Vochtophoping rond de longen in de borstholte, wat kortademigheid kan
veroorzaken en mogelijk moet worden behandeld
• Roodheid van de huid
• jeuk
• Doorspoelen
• Irritatie of ontsteking van een ader
• Sepsis (ook bekend als infectie van het bloed die leidt tot zwakte,
duizeligheid, verwarring, oncontroleerbare trillingen) die kan leiden tot
orgaanfalen)

De volgende zeldzame maar ernstige effecten zijn gemeld bij twee
geneesmiddelen, zoals de geneesmiddelen die worden gecombineerd om het
onderzoeksgeneesmiddel te maken, maar zijn tot dusver niet waargenomen met
EDO-S101:
• Afgifte van grote hoeveelheden afstervende tumorcellen in het bloed, wat
ernstige problemen kan veroorzaken
• Bloedstolsels in de longen
• Verhoogd suikergehalte in het bloed

Gelijktijdig gebruik van allopurinol met het onderzoeksgeneesmiddel kan
huidreacties veroorzaken die ernstig kunnen zijn en daarom zal indien nodig een
alternatief geneesmiddel met een ander werkingsmechanisme worden
voorgeschreven.

Bij het bekijken van gegevens uit alle onderzoeken met het
onderzoeksgeneesmiddel, is het optreden van enkele specifieke ECG-afwijkingen
vastgesteld, zogenaamde QTc-verlengingen, die nu nauwlettend worden gevolgd in
de onderzoeken. QTc-verlenging betekent een verlenging van de tijd tussen
bepaalde golven op een ECG. Hartbewaking met behulp van Holter-monitor zal
worden gebruikt om te bepalen of er sprake is van een significante verlenging.
De patiënt wordt continu gecontroleerd om te zien of ECG's afwijkingen vertonen
tijdens de infusie en tot 6 uur na het begin van de infusie. In geval van
afwijkingen op het ECG kan de arts besluiten de infusie van het geneesmiddel
stop te zetten.

Aangezien bepaalde medicijnen die vaak worden gegeven voor bijwerkingen van
chemotherapie QTc-verlenging kunnen veroorzaken, kan de patiënt bepaalde
medicijnen niet krijgen (zoals sommige medicijnen tegen misselijkheid, maar
kunnen alternatieve medicijnen worden voorgeschreven die geen QTc-verlenging
veroorzaken) gedurende een periode. van ten minste 24 uur voorafgaand aan
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Reproductierisico's: de patiënt mag tijdens deze studie niet zwanger worden,
borstvoeding geven of een baby verwekken. De tinostamustine die in dit
onderzoek wordt gebruikt, kan zeer schadelijk zijn voor een ongeboren baby.

De patiënt mag geen gevaarlijke activiteiten ondernemen (zoals autorijden of
machines bedienen) die mentale alertheid en motorische coördinatie vereisen na
toediening van het geneesmiddel totdat de patiënt weet welke invloed het
onderzoeksgeneesmiddel op hem / haar heeft.

Als deelnemer moet de patiënt naar de kliniek komen voor alle geplande bezoeken
zoals gevraagd door het studiepersoneel.
4-6 uur per bezoek per cyclus van 28 dagen, in totaal 6 cycli 24-36 uur. (Cycly
1; 6 bezoeken, volgende cycli 5 bezoeken).

De patiënten ondergaan de volgende handelingen tijdens deelname:
- lichamelijk onderzoek en anamnese (gewicht en lengte)
- meten van vitale functies (hartslag, temperatuur, bloeddruk en ademhaling)
- evaluatie van dagelijkse activiteiten
- ECG
- Holter ECG
- bloed- en urinecollectie en zwangerschapstest
- Tumorbepaling door CT-scan / MRI
- Onderzoeksagent voor infusie

Stralingsrisico als gevolg van CT-scan / MRI
Bloedmonsters: enkele bekende risico's, hoewel zeldzaam, zijn pijn, bloeding,
bloeding na het bloeden, branderig gevoel, onge