Een open-label, vierarmige studie om de geneesmiddelinteractie van PXL770 met repaglinide, tolbutamide, midazolam en cafeïne bij gezonde proefpersonen te beoordelen

Niet-alcoholische leververvetting (non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD])
is de ophoping van vet in de lever die niet veroorzaakt wordt door overmatig
alcoholgebruik. Bij een deel van patiënten met NAFLD ontstaan ook ontstekingen
in de lever, dan spreekt men van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Deze
ontstekingen leiden tot beschadigingen en littekenweefsel (fibrose) in de
lever. Dit kan uiteindelijk leiden tot een verhoogd risico op levercirrose,
kanker en uiteindelijk leverfalen. PXL770 is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van NASH. PXL770 werkt door een eiwit
(AMPK) te activeren dat onder andere zorgt voor een verminderde opname van vet
in de lever, wat gunstig kan zijn voor patiënten met NASH.

Het onderzoeksmiddel wordt in combinatie toegediend met de middelen
repaglinide, tolbutamide, midazolam, of cafeïne. Repaglinide, tolbutamide
midazolam en cafeïne zijn goedgekeurde geneesmiddelen en beschikbaar in
Nederland in diverse doseringen en formuleringen. Welk middel vrijwilliger
krijgt toegediend is afhankelijk van de groep waaraan vrijwilliger gaat
deelnemen. Repaglinide is een middel dat de bloedsuikerspiegel verlaagt en
gebruikt wordt in de behandeling van diabetes type 2. Tolbutamide is een
geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van diabetes type 2, omdat
het de afgifte van insuline stimuleert. Midazolam is een kortwerkend kalmerend
middel dat wordt gebruikt voor inwendig diagnostisch onderzoek of chirurgische
ingrepen. Cafeïne is een stimulerend middel en wordt in combinatie met
pijnmedicatie (zoals paracetamol) gegeven voor de behandeling van, onder
andere, hoofdpijn en migraine.

In deze studie zullen we onderzoeken hoe snel en in hoeverre het goedgekeurde
middel repaglinide, tolbutamide, midazolam of cafeïne in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden wanneer het samen gegeven wordt met PXL770.
Onderzocht wordt hoe deze middelen elkaar beïnvloeden, een
geneesmiddelen-interactie onderzoek.

Repaglinide, tolbutamide, midazolam en cafeïne zijn gekozen omdat van deze
middelen bekend is dat ze door bepaalde enzymen in de lever worden afgebroken.
Door te kijken naar het effect van PXL770 op deze middelen, kan ook iets worden
gezegd over of PXL770 invloed heeft op deze enzymen. Dat is belangrijk om te
weten wanneer PXL770 in de toekomst wordt gegeven samen met middelen die ook
door deze enzymen worden afgebroken.

Ook onderzoeken we hoe veilig het nieuwe middel PXL770 is, en hoe goed het
wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers wordt toegediend. Tevens
onderzoeken we de farmacokinetiek van PXL770.

PXL770 is al eerder aan mensen toegediend. Het is ook uitgebreid in het
laboratorium en op dieren getest. PXL770 wordt in een enkele sterkte van 500 mg
getest. Repaglinide, tolbutamide, midazolam en cafeïne zijn geen nieuwe
middelen; en zijn reeds beschikbaar op de markt in diverse doseringen en
toedieningsvormen.

Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole maximaal 6 weken
(Groepen 1, 2 en 3) of 7 weken (Groep 4).

Groep 1, 2, en 3:
Voor het onderzoek is het nodig dat vrijwilliger 1 periode van 12 dagen (11
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.
Dag 1 is de eerste dag waarop vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt.
Vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 11 van het onderzoek.

Keuring Tussen Dag -21 en Dag -2
Binnenkomst Dag -1
Verblijf Dag -1 tot 11
Vertrek Dag 11
Nacontrole Dag 17 ± 1


Groep 4:
Voor het onderzoek is het nodig dat vrijwilliger 1 periode van 20 dagen (19
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.
Dag 1 is de eerste dag waarop vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt.
Vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 19 van het onderzoek.

Keuring Tussen Dag -21 en Dag -2
Binnenkomst Dag -1
Verblijf Dag -1 tot 19
Vertrek Dag 19
Nacontrole Dag 25 ± 1

Vrijwilliger krijgt PXL770 en repaglinide (Groep 1), PXL770 en tolbutamide (Groep 2), PXL770 en midazolam (Groep 3), PXL770 en cafeïne (Groep 4). Op de dag dat vrijwilliger zowel PXL770 en repaglinide, tolbutamide, midazolam of cafeïne toegediend krijgt (Dag 9 of Dag 17), krijgt vrijwilliger eerst PXL770 en daarna binnen 10 minuten het tweede onderzoeksmiddel. Groep 1 PXL770 wordt gegeven als 2 tabletten (2x 250 mg) via de mond en repaglinide wordt gegeven als 1 tablet via de mond (0.5 mg). Deze zullen worden gegeven met 240 milliliter (mL) (kraan-) water. Vrijwilliger krijgt PXL770 1 keer per dag, 8 dagen lang op Dag 3 t/m Dag 10, en repaglinide op Dag 1 en Dag 9 (eenmaal per dag). Groep 2 PXL770 wordt gegeven als een 2 tabletten (2x 250 mg) via de mond en tolbutamide wordt gegeven als 1 tablet via de mond (500 mg). Deze zullen worden gegeven met 240 mL (kraan-) water. Vrijwilliger krijgt PXL770 1 keer per dag, 8 dagen lang op Dag 3 t/m Dag 10, en krijgt tolbutamide op Dag 1 en Dag 9 (eenmaal per dag). Groep 3 PXL770 wordt gegeven als een 2 tabletten (2x 250 mg) via de mond met 240 milliliter (mL) (kraan-) water, en midazolam wordt gegeven als drankje (2 mg). Vanwege het kleine volume van het drankje wordt dit met een spuitje (zonder naald) in de mond gespoten. Vrijwilliger krijgt PXL770 1 keer per dag, 8 dagen lang op Dag 3 t/m Dag 10, en krijgt midazolam op Dag 1 en Dag 9 (eenmaal per dag). Groep 4 PXL770 wordt gegeven als 2 tabletten (2x 250 mg) via de mond en cafeïne wordt gegeven als 4 tabletten via de mond (200 mg). Deze zullen worden gegeven met 240 mL (kraan-) water. Vrijwilliger krijgt PXL770 1 keer per dag, 16 dagen lang op Dag 3 t/m Dag 18, en krijgt cafeïne op Dag 1 en Dag 17 (eenmaal per dag). Na inname van de onderzoeksmiddelen zal een van de onderzoekers handen en mond inspecteren. Dit is om de checken of vrijwilliger het onderzoeksmiddel heeft ingenomen.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding (blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij
sommige personen kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten,
lage hartslag, of bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we minder dan 500 milliliter (ml) bloed af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig
vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra
monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt zal
de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven
hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Vingerprikken
Voor het meten van de bloedsuiker niveaus zullen we meerdere dagen
bloedmonsters nemen via een prik in de vinger.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.