Een extra gift fosfomycine voor de behandeling van blaasontsteking in de eerste lijn

Urineweginfecties (UWIs) zijn het meest voorkomende probleem in de eerste lijn
in Nederland voor vrouwen (3,7% van alle consulten bij vrouwen). Vrouwen worden
onevenredig getroffen met ongeveer 70/1000 nieuwe blaasontstekingen per jaar,
vergeleken met 10/1000 nieuwe UWI's per jaar voor mannen.In Nederland betekent
dit dat jaarlijks meer dan 600.000 vrouwen aan een UWI lijden.

De empirische behandeling van lagere urineweginfecties (blaasontsteking) richt
zich op Enterobacterales en in het bijzonder op E.coli, de meest voorkomende
veroorzakende pathogeen. In Nederland is de huidige eerste keuze behandeling
voor ongecompliceerde blaasontsteking nitrofurantoïne gedurende 5 dagen, de
tweede keuze is fosfomycine-trometamol (FT) in een enkele dosis en de derde
keuze is trimethoprim gedurende 3 dagen.

FT wordt steeds vaker voorgeschreven, waarschijnlijk omdat het gemakkelijk toe
te dienen, goed wordt verdragen en patiëntvriendelijk is vanwege de kortere
behandelduur. In twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, die meer dan
20 jaar geleden werden uitgevoerd, was de werkzaamheid (op basis van door de
deelnemer gerapporteerde symptomen) tussen een enkele gift van FT vergeleken
met nitrofurantoïne gedurende 7 dagen niet statistisch significant. Een van
deze onderzoeken voldeed niet aan het vereiste aantal inclusies en was dus
ondermaats en het andere onderzoek werd uitgevoerd in een populatie waarin
veroorzakende pathogenen een hogere resistentie hadden tegen nitrofurantoïne
dan gebruikelijk in Nederland. Een recente open-label gerandomiseerde
gecontroleerde studie suggereert dat een enkele gift van FT minder effectief is
in vergelijking met driemaal daags 100 mg nitrofurantoïne gedurende 5 dagen
voor ongecompliceerde cystitis bij niet-zwangere vrouwen. In vergelijking met
de Nederlandse aanbeveling pasten ze een hogere dosis nitrofurantoïne toe.
Verder was opvallend dat de gerapporteerde nitrofurantoïne voor therapietrouw
zeer hoog was en het onderzoek tevens gehospitaliseerde patiënten omvatte (7,4%
van de studiepopulatie), terwijl in Nederland nitrofurantoïne voor
ongecompliceerde cystitis bijna uitsluitend wordt voorgeschreven aan
poliklinische patiënten. Dit impliceert dat de bevindingen van deze studie
mogelijk niet volledig generaliseerbaar zijn naar de Nederlandse situatie; dit
vraagt om een herevaluatie en mogelijke optimalisatie van FT voor de
behandeling van een blaasontsteking.

Hoewel FT gewoonlijk in een enkele dosis wordt voorgeschreven, is de optimale
dosis voor blaasontsteking nog niet bekend. De farmacodynamische parameter die
het sterkst verband houdt met de werkzaamheid is de verhouding oppervlakte
onder de curve / minimale remmende concentratie (AUC / MIC). Een hoge
interindividuele variabiliteit in urine FT-concentraties bij gezonde
vrouwelijke vrijwilligers werd waargenomen na een eenmalige gift FT met
fosfomycine concentraties in de urine onder het EUCAST-breekpunt na 72 uur bij
tweederde van de vrijwilligers. Bovendien hebben in vitro blaasmodellen
aangetoond dat een enkele dosis oraal FT onvoldoende is om E.coli-stammen te
doden met een minimale remmende concentratie (MIC)> 4 mg / l in de urine.
Bijgevolg is een enkele dosis FT mogelijk onvoldoende en wordt vermoed dat
langdurige toediening van FT de resultaten verbetert.

Bovendien correleert de in vitro activiteit van een enkele dosis FT voor
cystitis slecht met de in vivo bacteriologische werkzaamheid, zelfs bij gebruik
van agarverdunning, een referentiestandaard voor gevoeligheidstesten. Om die
reden zijn dosisbepalingsonderzoeken bij klinische patiënten (zoals in ons
onderzoek) onmisbaar voor de optimalisatie ervan.

Samenvattend is de huidige aanbeveling voor Nederlandse huisartsen om een
ongecompliceerde blaasontsteking te behandelen met een 5-daagse kuur
nitrofurantoïne (2x100 mg of 4x50 mg per dag). Het is niet bekend of de
werkzaamheid van FT als tweedekeuze middel verbeterd zou kunnen worden door een
aanvullende gift op dag 3. De werkzaamheid wordt in deze studie weerspiegeld
door de snelheid waarmee de klachten verdwijnen en de kans dat er geen recidief
of recidief cystitis of pyelonefritis ontstaat binnen 28 dagen.

We hebben daarom een non-inferioriteit / superioriteitsstudie ontworpen voor de
behandeling van ongecompliceerde blaasontsteking in de Nederlandse
huisartsenpopulatie, waarin we een 1-daagse en 3-daagse behandeling van FT
vergelijken met een 5-daagse behandeling met nitrofurantoïne om het effect te
onderzoeken op urineweginfectieklachten in de eerste 28 dagen na behandeling.

We zullen de volgende hypothesen testen met betrekking tot het hoofddoel:
1) FT in een enkele dosis is niet inferieur aan nitrofurantoïne,
2) FT in twee doseringen op dag 1 en 3 is niet inferieur aan nitrofurantoïne
3) FT in twee doseringen op dag 1 en 3 is superieur aan fosfomycine in een
enkele dosis.

Een open-label gerandomiseerde non-inferioriteit / superioriteits trial met
drie armen (1:1:1):
-Fosfomycine-trometamol eenmalig op dag 1 (3000mg fosfomycine) -->FT1
-Fosfomycine-trometamol tweemalig op dag 1 en 3 (na 48 uur) (3000mg
fosfomycine) --> FT 1+3
-Nitrofurantoine 100mga tweemaal daags 100mg slow-release (furabid) op dag 1
t/m 5 -->NF 1-5

-Fosfomycine-trometamol eenmalig op dag 1 (3000mg fosfomycine) -->FT1 -Fosfomycine-trometamol tweemalig op dag 1 en 3 (na 48 uur) (3000mg fosfomycine) --> FT 1+3 -Nitrofurantoine 100mga tweemaal daags 100mg slow-release (furabid) op dag 1 t/m 5 -->NF 1-5

Nitrofurantoïne is het huidige eerste keus antibioticum en fosfomycine de
huidige tweede keus voor ongecompliceerde cystitis. Beiden worden in Nederland
veelvuldig voorgeschreven in de eerste lijn en worden over het algemeen als
veilig beschouwd voor de onderzochte populatie.

Alle studiearmen hebben bepaalde voordelen en mogelijke nadelen.
FT1: Op basis van PK / PD-onderzoeken kan een enkele dosis FT onvoldoende zijn.
De farmacodynamische parameter die het sterkst verband houdt met de
werkzaamheid is de verhouding oppervlakte onder de curve / minimale remmende
concentratie (AUC / MIC). Om deze reden is het mogelijk dat langdurige of
hogere dosering van FT de resultaten verbetert. Bovendien werd een hoge
interindividuele variabiliteit in urine FT-concentraties bij gezonde
vrouwelijke vrijwilligers waargenomen na een eenmalige gift FT met
fosfomycine-concentraties in de urine onder het EUCAST-breekpunt na 72 uur bij
tweederde van de vrijwilligers. Het is echter patiëntvriendelijk vanwege de
eenvoudige dosering en de beperkte bijwerkingen, wat zou kunnen verklaren
waarom FT in toenemende mate wordt gebruikt voor de behandeling van
ongecompliceerde UTI.
FT1 + 3: Een verlengde dosis FT kan om bovengenoemde reden een hogere
werkzaamheid hebben dan een enkele dosis FT, maar heeft ook een grotere kans op
bijwerkingen.
NIT1-5: Is de 1e keus en heeft mogelijk de hoogste werkzaamheid, maar is bij de
meeste pillen ook de langste behandeling.