Een single-center, open-label studie om de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en farmacokinetiek van LMI070 (branaplam) te evalueren na een enkele orale dosis van 140 mg [14C] branaplam bij gezonde mannelijke deelnemers

Branaplam is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van de spierziekte spinale spieratrofie (spinale musculaire atrofie
[SMA]) en de ziekte van Huntington.

Bij SMA wordt een bepaald stofje (SMN eiwit) niet goed aangemaakt. Dit eiwit is
belangrijk is voor het overleven van de zenuwcellen die spieren aansturen. De
symptomen van deze ziekte treden vaak al op jonge leeftijd op, en bij de
ernstigste vorm van deze ziekte worden kinderen vaak niet ouder dan 2 jaar.
Branaplam zorgt ervoor dat het SMN eiwit wel goed aangemaakt wordt, waardoor
deze zenuwcellen blijven leven, en de spieren beter blijven werken.

Bij de ziekte van Huntington wordt het stofje HTT (huntingtin eiwit) verkeerd
aangemaakt. Hierdoor functioneren zenuwcellen niet goed en gaan uiteindelijk
dood. De symptomen van de ziekte van Huntington beginnen meestal tussen de
leeftijd van 30 en 50 jaar. Bij deze ziekte wordt de werking van de spieren en
de verstandelijke vermogens aangetast, en ook ontstaan er psychiatrische
symptomen. Deze verergeren naarmate de ziekte langer duurt. Branaplam voorkomt
de aanmaak van dit foute HTT eiwit, waardoor wordt verwacht dat het verloop van
de ziekte langzamer gaat.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre branaplam
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd). Branaplam is gemerkt met koolstof-14 (14C) en is dus radioactief.
Zodoende is het mogelijk om branaplam te volgen in bloed, urine en ontlasting.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het nieuwe middel branaplam is en hoe goed
het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers wordt toegediend.
Branaplam is al eerder aan mensen toegediend. Het is eerder ook in het
laboratorium getest en op dieren.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
23 dagen (22 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 12:00 uur in de middag 2 dagen voor de dag van de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht, dus op Dag -­2.

De vrijwilliger zijn deelname aan het gehele onderzoek, van de keuring tot de
nakeuring, is afhankelijk van de hoeveelheid radioactiviteit die aan het eind
van het onderzoek (Dag 21) nog in de urine en ontlasting aanwezig is. De
hoeveelheid radioactiviteit in zijn urine, ontlasting, en bloed wordt vanaf Dag
1 dagelijks gemeten. De vrijwilliger moet er rekening mee houden dat wanneer de
hoeveelheid radioactiviteit in uw bloed, urine en ontlasting op Dag 21 nog
steeds boven de vooraf vastgestelde grenswaarden ligt, hij terug moet komen
naar het onderzoekscentrum voor maximaal 4 extra bezoeken voor 24 uurs
verzameling van urine en ontlasting, en voor bloedafname. De vrijwilliger wordt
zo snel mogelijk gebeld of u terug moet komen voor de 24-uurs bezoek of niet.

Voor deze 24-uurs bezoeken wordt de vrijwilliger om 11:00 uur in de ochtend van
Dag 27, 34, 41 en 48 verwacht in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat
het onderzoekscentrum op Dag 28, 35, 42 en 49, respectievelijk. Tijdens zijn
verblijf zal iedere dag zijn urine en ontlasting verzameld worden en zijn bloed
afgenomen worden om de hoeveelheid radioactiviteit te bepalen. Afhankelijk van
de testuitslagen van hoeveel radioactiviteit er nog in zijn bloed, urine en/of
ontlasting zit, kunnen er 24-uurs bezoeken afgezegd worden.

De vrijwilliger krijgt eenmaal 140 milligram (mg) 14C-gelabeld branaplam als
een drankje van 40 milliliter (mL). Daarna dient hij nog eens 240 mL water op
te drinken. Deze hoeveelheid bevat 0.74 MBq (20 µCi) aan radioactiviteit.

Dag -2 Binnenkomst in het onderzoekscentrum Dag 1 Toediening van [14C]branablam Dag 2-21 Uitwas periode Dag 21 U verlaat het onderzoekscentrum Dag 27-28 (1) 24-uurs bezoek Dag 34-35 (1) 24-uurs bezoek Dag 41-42 (1) 24-uurs bezoek Dag 48-49 (1) 24-uurs bezoek 5 tot 10 dagen nadat de vrijwilliger het onderzoekcentrum heeft verlaten, of na het laatste bezoek Nakeuring 1. Afhankelijk van uw niveau van radioactiviteit kunnen deze bezoeken afgezegd worden.

Mogelijke bijwerkingen en ongemakken:
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

In een nog lopende studie zijn tot nu totaal 38 kinderen met SMA behandeld met
branaplam. In een andere, nog lopende studie in gezonde vrijwilligers, hebben
24 personen branaplam toegediend gekregen in doseringen van 35 mg, 105 en 210
mg.

Over het algemeen werd branaplam goed verdragen door SMA-patiënten die
gedurende 13 weken of 52 weken werden behandeld. De bijwerkingen die het vaakst
werden waargenomen, waren koorts, longontsteking, braken, diarree, infectie van
de bovenste luchtwegen, trombocytose (toename van het aantal bloedplaatjes,
bloedplaatjes zijn bloedcellen die zorgen voor stolling bij een bloeding),
afname in creatinine niveaus (dit kan wijzen op een verminderde spiermassa),
verstoppingen en een verstopte neus en loopneus (rhinitis).

Deze bijwerkingen werden waargenomen bij jonge patiënten die wekenlang werden
behandeld. Tijdens dit onderzoek krijgt de vrijwilliger slechts een enkele
dosis, de kans dat hij deze last van deze bijwerkingen krijgt is klein.

Branaplam, in enkelvoudige doseringen tot 210 mg, werd goed verdragen door
gezonde vrijwilligers. Vijf van de 24 vrijwilligers ervoeren bijwerkingen. De
meest voorkomende bijwerkingen waren ontsteking van de oogleden, rugpijn,
diarree en griepachtige symptomen. Al deze bijwerkingen waren mild, en werden
waarschijnlijk niet veroorzaakt door branaplam.

Bij dieren (honden en apen) die meerdere keren met branaplam werden behandeld,
werden verhogingen van de biomarker NfL (neurofilament light chain) in het
bloed en de hersenen waargenomen. Dit NfL kan een marker zijn voor schade aan
hersencellen. Bij honden werd enige schade waargenomen na 17 weken behandeling
met branaplam. Maar bij apen, die 6 weken werden behandeld, werd geen schade
waargenomen. In het eerste onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers, dat
momenteel loopt, wordt NfL gemeten in bloedmonsters. Tot op heden werden hierin
geen veranderingen waargenomen na eenmalige toediening van 35, 105 of 210 mg
branaplam.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen:
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule (slangetje in een ader
in de arm) kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.

Alles bij elkaar nemen niet meer dan 500 milliliter (mL) bloed bij u af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 mL bloed per keer afgenomen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de vrijwilliger zijn armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
(huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de
vrijwilliger zijn neus en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters
duurt slechts enkele seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam
gevoel geven. Het afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden
dat de vrijwilliger moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de
vrijwilliger zijn neus wordt afgenomen kan hij een prikkelend gevoel ervaren en
kunnen zijn ogen gaan tranen.

Stralingsbelasting
Bij dit onderzoek maken we gebruik van radioactieve stoffen. De extra
hoeveelheid aan straling waaraan de vrijwilliger in dit onderzoek wordt
blootgesteld is 1.98 mSv. Ter vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland
is ~2,5 mSv per jaar. De extra stralingsbelasting waaraan de vrijwilliger wordt
blootgesteld in dit onderzoek is dus ~82% vergeleken met de gemiddelde
jaarlijkse achtergrondstraling. Deze hoeveelheid radioactiviteit wordt gezien
als zowel het minimum dat nodig is voor de studie als het maximum dat
aanvaardbaar is vanuit het oogpunt van stralingsdosis.