Stimulering van het immuunsysteem, middels bestraling van aangedane lymfklieren, bij patiënten die behandeld worden met immuuntherapie voor een therapie-ongevoelig maligne lymfoom (*lymfklier-kanker*).

Na 2 - 3 lijnen standaardtherapie hebben patiënten met gerecidiveerd /
refractair maligne lymfoom een **sombere prognose. Blokkade van immuun
checkpoints is een van de resterende opties en heeft bemoedigende resultaten
opgeleverd. De beste resultaten worden gezien bij maligne lymfomen met een
9p24.1-amplificatie. Deze 9p24.1-amplificatie bevat verschillende genen waarvan
PDCD1LG1 (coderend voor geprogrammeerde celdood 1 ligand 1) en PDCD1LG2
(coderend voor geprogrammeerde celdood 1 ligand 2) verantwoordelijk zijn voor
immuun checkpoint resistentie.
Hoewel maligne lymfomen met 9p24.1-amplificatie en ook lymfomen zonder deze
amplificatie (zij het in mindere mate) gevoelig zijn voor blokkering van immuun
checkpoints, worden ze uiteindelijk resistent. Uit voornamelijk 'case reports'
blijkt dat deze resistentie overwonnen kan worden door (een deel van) de
tumormassa te bestralen.
Tumorceldestructie door straling genereert een overschot aan neo-antigenen, die
het effect van immunotherapie kunnen versterken. Dit wordt waargenomen zowel
bij solide maligniteiten als bij maligne lymfomen. De hypothese is dat de
combinatie van immuun checkpoint blokkade en bestraling zal leiden tot betere
responsen en langere overleving bij patiënten met een gerecidiveerd /
refractair maligne lymfoom. Dit in vergelijking met het effect dat bereikt
wordt wanneer beide modaliteiten afzonderlijk worden gegeven.

Deze translationele studie richt zich op de veranderde / verbeterde
immuunrespons, die wordt veroorzaakt door de toevoeging van straling aan immuun
checkpoint blokkade. Het onderzoek is explorerend van aard.

Belangrijkste onderzoeksparameters / eindpunten:
a) Wijziging / toename van interferon I en II (INF I en II) signaturen in
bloed, gemeten 3 weken na radiotherapie en na elke 3 opeenvolgende 'immuun
checkpoint blokkade'-kuren. Verwacht wordt dat de toevoeging van radiotherapie
zal leiden tot een extra / meer uitgesproken respons.

b) [18F] FDG PET-CT-respons 3 weken na radiotherapie en na elke 3
opeenvolgende 'immuun checkpoint blokkade'-kuren, gerelateerd aan de
aanwezigheid van 9p24.1-amplificatie. De verwachting is dat maligne lymfomen
met een 9p24.1-amplificatie en dus een over-expressie van PD-L1 gevoeliger
zullen zijn voor (radio-) 'immuun checkpoint blokkade'-therapie, wat
resulteert in een meer uitgesproken respons.

c) Veranderingen in 'circulerend tumor DNA' (ctDNA), gebaseerd op de
aanwezigheid van tumor-specifieke somatische genomische karakteriseringen van
het maligne lymfoom; als gevolg van lymfoomactiviteit of tumorceldood, gemeten
3 weken na radiotherapie en na elke 3 opeenvolgende 'immuun checkpoint
blokkade'-kuren. Na een aanvankelijke toename wordt een grotere afname van
ctDNA verwacht in de bestraalde groep.

De onderzoekspopulatie bestaat uit 2 groepen van elk 10 patiënten:

A. 10 patiënten met gerecidiveerd / refractair 9p24.1 geamplificeerde maligne
lymfomen, die in aanmerking komen voor immuun checkpoint blokkade. Patiënten
worden achtereenvolgens (op basis van volgorde van aanmelding) toegewezen aan:
a1 straling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie of
a2 start met alleen immuun checkpoint inhibitie
resulterend in 2 groepen van elk 5 patiënten.

B. 10 patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom zonder
9p24.1-amplificatie die niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling.
Patiënten worden achtereenvolgens (op basis van volgorde van aanmelding)
toegewezen aan:
b1 straling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie of
b2 start met alleen immuun checkpoint inhibitie
resulterend in 2 groepen van elk 5 patiënten

Voor patiënten (groepen a1 en b1) die worden behandeld met gecombineerde
radio-immunotherapie, zal bestraling worden gegeven voorafgaand aan immuun
checkpoint inhibitie.
Bestraling (5 dagelijkse fracties van 4 Gy = 20 Gy; in 1 week) wordt niet
noodzakelijkerwijs gegeven om lokale controle te bereiken. Straling zal worden
gegeven om fragmentatie van tumorcelcomponenten te induceren om
neo-tumorantigenen te genereren, waardoor het adaptieve immuunsysteem reageert
met een **diepere en meer specifieke anti-tumorrespons.

Bij progressie of onvoldoende respons (in beide studiegroepen A en B) wordt
onderzocht of patiënten in aanmerking komen voor (her-)introductie van
bestraling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie. Voor patiënten die werden
toegewezen aan de initiële *geen radiotherapie-arm* (groepen a2 en b2) betekent
dit dat er voor het eerst bestraling in de behandeling wordt geïntroduceerd (=
uitgestelde bestraling).

De interventie is bestraling, die vooraf of uitgesteld, wordt gegeven aan patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom, die worden behandeld met immuun checkpoint blokkade.

Last: Extra bloedafname. Extra [18F] FDG PET-CT-scans. Verzameling van een
beetje ontlasting. Optioneel: lymfklier biopt.

Risico: Immuun checkpoint remmers en straling hebben hun eigen bekende
toxiciteitsprofielen. Combinatie van beide therapieën lijkt niet te leiden tot
een toename van toxiciteit. Bijwerkingen zullen worden gecontroleerd.

Voordeel: Bestraling kan de effectiviteit van immunotherapie verbeteren bij
patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom die worden behandeld
met immuun checkpoint blokkade.

Groepsgerelateerdheid: Checkpoint-remming is de standaardtherapie voor
patiënten met gerecidiveerd / refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL). Bijna
al deze patiënten hebben amplificatie van 9p24.1 in hun tumorcellen, met onder
meer de genen die coderen voor de remmende PD-L1- en PD-L2-checkpoint-eiwitten.
Het is zeer waarschijnlijk dat alle patiënten met 9p24.1-geamplificeerde
maligne lymfomen (niet alleen patiënten met cHL maar ook non-Hodgkin lymfomen)
baat zullen hebben bij immuun checkpoint blokkade therapie. Patiënten met
gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom zonder amplificatie van 9p24.1,
zullen naar verwachting een lagere respons op immuun checkpoint blokkade
vertonen. Straling voorafgaand aan immuun checkpoint blokkade zal worden getest
om de immuunrespons te verhogen en resistentie te overwinnen.