Primaire doelen- Om de effecten van buprenorfine op door fentanyl geïnduceerde analgesie te evalueren met behulp van de PainCart-testbatterij bij OT-patiënten, in vergelijking met placebo.Secundaire doelstellingen- Om de effecten van buprenorfine op…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Thermische pijn: PDT (° C)
• Drukpijn: PDT (kPa), PTT (kPa), oppervlakte-onder-de-curve (AUC) (kPa * mm)
en post-test VAS (mm)
• Elektrische burst: PDT (mA), PTT (mA), AUC (mA * mm) en post-test VAS (mm)
• Elektrische trap: PDT (mA), PTT (mA), AUC (mA * mm) en post-test VAS (mm)
• Cold Pressor: pijndetectiedrempel (PDT) (s), oppervlakte-boven-de-curve (AAC)
(s * mm) en visuele analoge schaal na de test (VAS) (mm)
Secundaire uitkomstmaten
• Saccadische oogbeweging
o saccadische reactietijd (en),
o saccadische pieksnelheid (° / s), en
o saccadische onnauwkeurigheid (%);
• Vlotte achtervolgende oogbewegingen:
o percentage van de tijd dat de ogen van de proefpersonen het doel vlot najagen
(%);
• Lichaamszwaai:
o antero-posterieure zwaai (mm);
Adaptieve tracking:
o gemiddelde prestatie (%);
• Pupillometrie (mm)
• VAS Bond & Lader (Alertheid, stemming, kalmte) (mm)
• VAS Bowdle (interne perceptie, externe perceptie, *high voelen*) (mm)
• ARCI-49
Verkennend
• Tijdens de behandeling optredende (ernstige) bijwerkingen ((S) AE's)
• Gelijktijdige medicatie tijdens het onderzoek bij elk studiebezoek
• Farmacokinetische parameters zoals Cmax en AUC
Achtergrond van het onderzoek
Buprenorfine is een partiële agonist van de µ-opioïde receptor (MOR) en wordt
gebruikt voor de medicamenteuze behandeling van opioïdengebruiksstoornis (OUD).
In de afgelopen jaren is het gebruik van opioïden toegenomen in de Verenigde
Staten en Europa, en is er een toename van het gebruik van buprenorfine.
Buprenorfine heeft een hoge affiniteit voor de MOR en therapeutische
plasmaconcentraties bereiken een receptorbezetting van >= 70%. Als partiële
agonist heeft buprenorfine een 'ceiling deffect' op de ademhalingsdepressie,
zodat het geen apneu veroorzaakt wanneer het alleen wordt toegediend en
minuutventilatie niet meer dan 50 tot 60% wordt onderdrukt. Dit staat in
contrast met de effecten van de volledige MOR-agonist fentanyl, die bij hoge
doses wel een volledige ademhalingsdepressie opwekt. Literatuur geeft geen
uitsluitsel over de vraag of buprenorfine een 'ceiling deffect' heeft op
analgesie, deels vanwege onvoldoende onderzoek naar het analgetische effect van
hoge doses buprenorfine, dat alleen kan worden bereikt bij opioïdtolerante (OT)
patiënten vanwege bijwerkingen van opioïdbehandeling in gezonde vrijwilligers.
Een eerdere studie die werd uitgevoerd door CHDR in samenwerking met de
afdeling anesthesiologie van het LUMC (CHDR1754, waarvan de resultaten nog niet
zijn gepubliceerd), heeft aangetoond dat aanhoudend hoge therapeutische niveaus
van buprenorfine de respiratoire depressieve effecten van IV bolus fentanyl bij
OT-patiënten kunnen remmen. Buprenorfine-formuleringen worden ontwikkeld als
een behandeling voor OUD, om door fentanyl veroorzaakte sterfgevallen te
voorkomen. Wereldwijd krijgen veel patiënten buprenorfine toegediend voor
verschillende aandoeningen, en de verwachting is dat dit aantal de komende
jaren zal toenemen als gevolg van een toenemend aantal patiënten dat
medicatieondersteunde behandeling van opioïdengebruiksstoornissen krijgt. Als
buprenorfine wordt gebruikt door een toenemend aantal patiënten met OUD,
rechtvaardigen de eerdere bevindingen aanvullend onderzoek naar de effecten van
buprenorfine op door fentanyl geïnduceerde intraveneuze analgesie en andere
CZS-functies. In de klinische praktijk wordt fentanyl vaak gebruikt als
pijnstiller in de spoed- en operatiekamer. Patiënten met OUD die worden
behandeld met buprenorfine, zullen aanhoudend hoge plasmaconcentraties
buprenorfine hebben, wat de pijnstillende eigenschappen van fentanyl zou kunnen
beperken wanneer dit medicijn wordt toegediend in een medische omgeving zoals
de SEH. Daarom is het van groot belang dat er kennis wordt opgedaan over de
farmacodynamische interactie van de twee onderzoeksgeneesmiddelen met
betrekking tot de effecten op pijn.
Het doel van deze studie is om de effecten van buprenorfine op door fentanyl
geïnduceerde analgesie en CZS-effecten bij OT-patiënten te evalueren in
vergelijking met placebo.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen
- Om de effecten van buprenorfine op door fentanyl geïnduceerde analgesie te
evalueren met behulp van de PainCart-testbatterij bij OT-patiënten, in
vergelijking met placebo.
Secundaire doelstellingen
- Om de effecten van buprenorfine op door fentanyl veroorzaakte effecten op het
CZS te evalueren met behulp van de NeuroCart-testbatterij bij OT-patiënten, in
vergelijking met placebo.
Verkennende doelstellingen
- Een wiskundig model ontwikkelen dat de farmacokinetische (PK) /
farmacodynamische (PD) interactie beschrijft tussen buprenorfine en
fentanylconcentraties en hun effect op analgesie en CZS-functies bij
OT-patiënten.
Onderzoeksopzet
Dit zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over
studie zijn om de effecten van buprenorfine op door fentanyl geïnduceerde
analgesie en het CZS-effect bij OT-patiënten te evalueren.
Buprenorfine/ placebo:
patiënten zullen gerandomiseerd worden over 2 groepen:
groep 1: een initiële bolus van 0.25 mg 70 kg-1 gevolgd door continue infusioe
van 0.1 mg 70 kg-1 h-1 / placebo
groep 2: een initiële bolus van 1.25 mg 70 kg-1 gevolgd door continue infusioe
van 0.5 mg 70 kg-1 h-1 / placebo
Fentanyl:
beide groepen krijgen 4 oplopende bolussen van 0.1 - 0.4 mg 70kg-1
Onderzoeksproduct en/of interventie
Buprenorfine / placebo zal gedurende 6 uur worden toegediend. Fentanylbolussen worden gegeven in dosis escalerende methode op + 2HR, + 3HR, + 4HR en + 5HR na aanvang van de toediening van buprenorfine / placebo om zo de farmacodynamische interactie tussen buprenorhine en fentanyl te onderzoeken.
Inschatting van belasting en risico
Buprenorfine: vaak gerapporteerde bijwerkingen zijn sedatie, duizeligheid,
slaap, miosis, hypoventilatie, misselijkheid, braken, hyperhidrose en
hoofdpijn. Hallucinaties en andere psychotomimetische effecten kunnen optreden,
hoewel zeldzamer. Hypotensie die tot syncope kan leiden, kan optreden.
Buprenorfine kan een aanzienlijke ademhalingsdepressie veroorzaken wanneer het
wordt ingenomen in combinatie met benzodiazepinen of andere CZS-depressiva. De
geplande doses vallen binnen het therapeutische bereik en zijn eerder veilig
toegediend aan vergelijkbare patiëntenpopulaties, zowel in onderzoeken als in
de klinische praktijk.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verminderde
ademhalingsfunctie of patiënten die geneesmiddelen krijgen die
ademhalingsdepressie kunnen veroorzaken. De ervaring heeft geleerd dat naloxon
gunstig is voor het omkeren van een verminderde ademhalingsfrequentie.
Ademhalingsstimulerende middelen zoals doxapram zijn ook effectief. De
intensiteit en duur van de werking worden beïnvloed bij patiënten met
leverfalen, hetgeen tijdens screening zal worden beoordeeld.
Alle gezonde proefpersonen zullen ondansetron 4 mg IV krijgen voorafgaand aan
de buprenorfine-infusie. Een tweede dosis van 4 mg kan worden toegediend indien
nodig voor de behandeling van misselijkheid en braken. Patiënten die chronische
opioïden toegediend krijgen, mogen niet meer dan twee 4 mg IV-doses ondansetron
krijgen als dat nodig is voor de behandeling van misselijkheid en braken.
Fentanyl: de meest gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid, braken,
spierstijfheid, hypotensie of hypertensie, bradycardie en sedatie. Andere
bijwerkingen die zijn gemeld, zijn duizeligheid, wazig zien, misselijkheid,
braken, hyperhidrose, pruritus, urticaria, laryngospasme en anafylaxie.
De geplande doses in deze studie zullen naar verwachting geen
ademhalingsinsufficiëntie veroorzaken, gebaseerd op een eerdere studie
uitgevoerd bij CHDR en LUMC (CHDR1754). Fentanyl wordt echter alleen gegeven in
een omgeving waar de luchtwegen kunnen worden gecontroleerd en door personeel
dat de luchtwegen controleert. Ademhalingsdepressie is dosisafhankelijk en kan
worden omgekeerd door een antagonist zoals naloxon. Meerdere doses naloxon
kunnen nodig zijn omdat de ademhalingsdepressie langer duurt dan de
werkingsduur van de opioïde antagonist. De proefpersonen blijven onder passend
toezicht. Reanimatieapparatuur en opioïde antagonisten zullen direct
beschikbaar zijn. Voor ontslag uit de Post-Anesthesia Care Unit (PACU) moet
voldoende spontane ademhaling worden ingesteld en gehandhaafd.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De ICF ondertekend en in staat om te voldoen aan de daarin vermelde eisen en
beperkingen;
2. Man en vrouw, leeftijd 18 t / m 55 jaar;
3.Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die niet
operatief steriel of postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar
voorafgaand aan geïnformeerde toestemming) moeten een negatieve
zwangerschapstest ondergaan voordat ze worden ingeschreven en moeten ermee
instemmen een medisch aanvaardbaar anticonceptiemiddel te gebruiken tegen
screening tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4. BMI 18 t / m 32 kg / m2, inclusief;
5. Opioïdtolerante patiënten die opioïden kregen in dagelijkse doses >= 60 mg
orale morfine-equivalenten (zie aanhangsel A);
6. Stabiel zoals gedefinieerd door de onderzoeker, gebaseerd op een medische
evaluatie die de medische en chirurgische geschiedenis van de patiënt,
lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG, hematologie,
bloedchemie en urineonderzoek omvat;
7. Geen huidig **gebruik van CZS-depressiva, behalve opioïden, al dan niet
voorgeschreven gedurende 5 halfwaardetijden van het product voorafgaand aan de
eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij dit door de
hoofdonderzoeker als veilig wordt beoordeeld.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch significante risicofactoren van torsades de pointes (bijv.
hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom) of een
ECG met een door Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF)> 450 msec bij
mannen en QTcF> 470 msec bij vrouwen bij screening;
2. Voldoet momenteel aan de criteria voor diagnose van matige of ernstige
stoornis in het gebruik van middelen volgens de DSM-5-criteria voor andere
stoffen dan opioïden, cafeïne of nicotine;
3. Elke actieve medische aandoening, orgaanziekte of gelijktijdige medicatie of
behandeling die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de
eindpunten van het onderzoek kan verstoren (inclusief slaapapneu, andere
significante ademhalingsziekte, voorgeschiedenis of risico van moeilijke
intubatie, beperkte mobiliteit van de cervicale wervelkolom of beperkte orale
excursie);
4. Niet in staat zijn zich te onthouden van het roken van sigaretten tijdens
elke toedieningsdag;
5. Gebruikt gemiddeld > 27 eenheden / week alcohol bij mannen en > 20 eenheden
/ week alcohol bij vrouwen (1 eenheid = 1 glas (250 ml) bier, 125 ml glas wijn
of 25 ml 40% gedistilleerde drank );
6. Gebruik van buprenorfine 10 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van
het onderzoeksgeneesmiddel;
7. Gebruik van voorgeschreven of OTC-medicatie die klinisch relevante CYP P450
3A4- of CYP P450 2D6-inductoren of -remmers zijn vanaf 14 dagen voorafgaand aan
de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
8. Geschiedenis van zelfmoordgedachten binnen 30 dagen voorafgaand aan
geïnformeerde toestemming of geschiedenis van een zelfmoordpoging in de 6
maanden voorafgaand aan geïnformeerde toestemming;
9. Gemeten systolische bloeddruk hoger dan 160 of lager dan 95 mmHg of
diastolische druk hoger dan 95 mmHg vóór dag 1;
10. Geschiedenis van of aanwezigheid van allergische reactie op buprenorfine of
fentanyl;
11. Opioïdtolerante patiënten die allergische reacties hebben vertoond (bijv.
voedsel, medicijnen, atopische reacties of astmatische episodes) die, naar de
mening van de onderzoeker en sponsor, hun vermogen om aan het onderzoek deel te
nemen, verstoren.
12. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml / min, zoals geschat door
de CKD-EPI-vergelijking;
13. Klinisch significante anemie bij screening of donatie van > 250 ml bloed of
plasma in de afgelopen 3 maanden;
14. Positieve serologische tests voor HIV, acute hepatitis B of acute hepatitis
C (OT-patiënten met asymptomatische hepatitis B- of C-infectie kunnen worden
ingeschreven);
15. AST- of ALT-waarden > 3,0 keer de bovengrens van normaal bij screening;
16. Elke huidige, klinisch significante, bekende medische aandoening, met name
bestaande aandoeningen die de gevoeligheid voor kou zouden kunnen beïnvloeden
(zoals atherosclerose, de ziekte van Raynaud, urticaria, hypothyreoïdie)
17. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 3 maanden
voorafgaand aan de toediening of na deelname aan meer dan 4 onderzoeken met
geneesmiddelen voor onderzoek binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening;
18. Locatiepersoneel of deelnemers die gelieerd zijn aan, of een familielid
van, locatiepersoneel dat rechtstreeks bij het onderzoek betrokken is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000012-39-NL |
| CCMO | NL76423.056.21 |
| OMON | NL-OMON27786 |