De farmacokinetiek van tacrolimus tijdens de zwangerschap in vrouwen met een nier- of levertransplantatie.

Tacrolimus is een immunosuppressivum en is onderdeel van de
standaardbehandeling na nier- en levertransplantatie. Tacrolimus heeft een
smalle therapeutische breedte en een hoge mate van intra- en interindividuele
farmacokinetische variabiliteit. Daarom wordt tacrolimus gedoseerd op geleide
van de volbloed dal-bloedspiegels, ook wel therapeutische medicatie monitoring
(TDM) genoemd. Echter is >85% van tacrolimus in het bloed gebonden aan
erythrocyten en daarom niet therapeutisch actief. Doseren op basis van de
volbloed dalspiegels is daarom mogelijk niet optimaal. Daarnaast hebben de
anatomische en fysiologische veranderingen in een zwangere vrouw mogelijk
impact op de farmacokinetiek van tacrolimus. De bestaande kennis over deze
mogelijke impact is schaars. Met betrekking tot de invloed van tacrolimus op de
placenta en de pasgeborene is er nog weinig bekend, terwijl dit mogelijk ook
invloed heeft op de ontwikkeling van de placenta en de blootstelling aan
tacrolimus in de pasgeborene.

Het algemene doel van deze studie is om meer kennis te vergaren over tacrolimus
voor, tijdens en na de zwangerschap en om de farmacokinetiek van tacrolimus
tijdens de zwangerschap in kaart te brengen. Daarom bepalen we tacrolimus
concentraties in de moeder in volbloed (standaardzorg), via dagcurves (AUC), in
plasma, in CD3+ T lymfocyten en in moedermelk. Om de overdracht van tacrolimus
over de placenta naar het kind beter te begrijpen, bepalen we tacrolimus
concentraties in de navelstreng (het foetale compartement), in restbloed van de
pasgeborene en in de placenta zelf. Daarnaast bepalen we de maternale en
foetale genotypering die een relatie hebben met de klaring van tacrolimus en
meten we de maternale lichaamssamenstelling.

In deze prospectieve, multicenter cohortstudie komen alle patiënten met een
zwangerschapswens na een nier- of levertransplantatie (in het Universitair
Medisch Centrum Groningen of het Erasmus Medisch Centrum) in aanmerking voor
inclusie. Patiënten worden geïdentificeerd voor de zwangerschap en worden
vervolgd tot een jaar postpartum. De studieprocedures bestaan uit extra
bloedafname tijdens standaardzorg venapuncties, dagcurves (AUC) middels
vingerprikken op vijf verschillende momenten (voor, elk trimester en na de
zwangerschap) met drie vingerprikken per keer (dried blood spot, DBS), meten
van de lichaamssamenstelling via bio-impedance spectroscopy op vijf
verschillende momenten, een extra maternale venapunctie rondom partus,
verzamelen van navelstrengbloed postpartum, verzamelen van restmateriaal van de
pasgeborene (bloed, eenmalig in de eerste dagen na de geboorte) en van de
moeder (placenta), en verzamelen van twee moedermelk monsters. Behoudens de
extra venapunctie rondom de partus, zijn er geen extra venapuncties nodig voor
deze studie.

De extra belasting voor deelname aan het onderzoek bestaat voor de moeder uit:
het afgeven van extra bloed tijdens de reguliere bloedafnames, 1 extra
venapunctie rondom de bevalling, 5 dagen met 3 vingerprikken (DBS), 5 dagen met
aansluitende aan het polibezoek 15 minuten onderzoek waarbij er wordt gekeken
naar de lichaamssamenstelling middels BIS en uit het verzamelen van 2 maal
moedermelk. In totaal gaat het om een extra bloedafname van ongeveer 110 mL.
Een vingerprik is een minimaal-invasieve bloedafname methode en
patiëntvriendelijk, waarbij er zeer kleine bloedvolumes worden verzameld (zo*n
50 µL per keer). Voor deelnemers die bevallen in het UMCG of het Erasmus MC,
wordt er 1 extra venapunctie rondom de partus afgenomen (bloedvolume van 4 mL,
de kleinste maat bloedbuis) en wordt de placenta verzameld (restmateriaal).
Indien er een nierbiopt wordt verricht gedurende de studieperiode, wordt er
extra bloed verzameld met een totaal bloedvolume van 25 mL via 1 extra
venapunctie (indien er geen bloedafname plaatsvindt in het kader van de
standaardzorg) en via 3 vingerprikken (dagcurve), als mogelijk. De belasting
van mogelijke nadelen van deze extra venapuncties en vingerprikken is laag,
aangezien dit alleen een oppervlakkig en lokaal hematoom en pijn inhoudt.

Voor de pasgeborenen van de deelnemers is er geen belasting of risico voor
deelname aan het onderzoek. De enige interventie is het verzamelen van
navelstrengbloed direct na de geboorte en eenmalig verzamelen van overgebleven
bloed in de eerste dagen na de geboorte. Dit betreffen bepalingen in
restmateriaal van de pasgeborene. Er worden dus geen interventies verricht met
de foetus/pasgeborene zelf.

De meerderheid van de patiënten na een nier- of levertransplantatie wordt
behandeld met tacrolimus, onafhankelijk van participatie aan deze studie, dit
is standaardzorg. De doseringen van tacrolimus tijdens de studiedeelname worden
bepaald aan de hand van de gemeten volbloed dalconcentraties, conform
standaardzorg. Een patiënt geïncludeerd in deze studie wordt dus niet anders
behandeld gedurende de zwangerschap dan een patiënt die niet meedoet aan deze
studie. Er is dus geen direct therapeutisch effect van deze studie bij de
deelnemers aan deze studie. Informatie betreffende patiënt karakteristieken en
de zwangerschap inclusief follow-up, wordt uit het patiëntendossier gehaald en
zullen ook daarom de patiënt niet belasten. De risico*s van deze studie zijn
dus verwaarloosbaar.