Ons doel is het vinden van voorspellende biomarkers voor ziekteprogressie in RVCL-S, een monogenetische small vessel disease, en om het ziektemechanisme verder te ontrafelen om nieuwe behandelmogelijkheden te ontdekken en zo de gezondheid van RVCL-S…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Oogaandoeningen NEG
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Lange termijn ziektebeloop van RVCL-S
Lange termijn ziektebeloop wordt bepaald door het optreden van waarschijnlijk
aan RVCL-S gerelateerde symptomen; door cognitieve testen en door gebruik van
de modified Rankin Scale (mRS) en Barthell Index. Gestandaardiseerde
vragenlijsten worden gebruikt om te screenen op depressie, angst en
neuropsychiatrische symptomen. Focale neurologische symptomen worden in kaart
gebracht met lichamelijk onderzoek en 3T MRI. Oog-betrokkenheid wordt in kaart
gebracht door middel van oogheelkundig onderzoek en met bloed- en
urineonderzoek wordt gekeken naar orgaan-betrokkenheid (lever-, nier- en
schildklierfuncte en volledig bloedbeeld).
2. In vivo oog- en huidbiomarkers
Ogen: er wordt oogheelkundig onderzoek uitgevoerd, inclusief visus, oogdruk en
fundoscopie. Met Optical Coherence Tomography (OCT) scans wordt de retinale
zenuwlaagdikte gemeten. Met OCT-angiografie wordt gekeken naar de de
vaatdichtheid in de retina en de grootte van de foveale avasculaire zone. Als
patiënten vasculaire retinopathie hebben zal er ook een fluoresceine
angiografie scan worden gemaakt. Retinale oximetrie wordt toegepast om de
zuurstofsaturatie van de retinale bloedvaten te meten.
Huid: bloedvaten van het nagelbed worden in beeld gebracht met capillaroscopie.
De morfologie, densiteit en distributie van de capillairen wordt bekeken op
vier foto's van het nagelbed van elke vinger.
3. Retinale angiogenese
Optical Coherence Tomography Angiografie (OCT-A) is een niet-invasieve
techniek, die gebruikt zal worden om de vasculaire structuren van de retina en
het choroid driedimensionaal in beeld te brengen (zonder contrast). Door
kwantitatieve beoordeling van de vasculatuur in verschillende segmenten en
retinale lagen (bijvoorbeeld neovascularisaties en vasculaire drop-out regio's)
en het maken van flow-dichtheidskaarten kunnen veranderingen over de tijd met
elkaar worden vergeleken.
4. Lange termijn progressie van RVCL-S specifieke en algemene "cerebral small
vessel disease" biomarkers
Lange termijn progressie van RVCL-S specifieke en algemene MRI-biomarkers, o.a.
i) *actieve* RVCL-S laesies (T2 hyperintensiteiten met contrast aankleuring
en/of diffusie restrictie), ii) hersen (non-)lacunaire infarcten, iii) witte
stof hyperintensitieiten, iv) verwijde perivasculaire ruimte, v)
microbloedingen, vi) permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, worden bekeken
met zowel 3T als 7T MRI-scanners.
5. Bloed-hersenbarrière dysfunctie
Met een late contrast-lekkage 7T MRI protocol wordt gekeken naar
bloed-hersenbarrière dysfunctie. Bloed-hersenbarrière lekkage zal worden
gecorrigeerd voor confounding variabelen in de grijze stof, normaal-ogende
witte stof, diepe grijze stof en cortex.
6. Opslaan van bloed voor biobank en toekomstig onderzoek.
Als deelnemers toestemming geven voor de LUMC Biobank RVCL onder Neurologische
Ziekten, worden bloedsamples opgeslagen voor toekomstige (nu nog onbekende)
biomarker analyses.
Secundaire uitkomstmaten
Niet van toepassing.
Achtergrond van het onderzoek
Retinale Vasculopathie met Cerebrale Leukoencephalopathie en Systemische
manifestaties (RVCL-S) is een autosomaal dominante, monogenetische kleine vaten
ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het TREX1 gen. Het openbaart
zich als een microangiopathie met retinale vasculopathie, focale en globale
neurologische klachten en een breed scala aan systemische klachten. Recentelijk
heeft onze onderzoeksgroep een grote cross-sectionele studie gedaan (The
RVCL-ID study, P13.286). Het natuurlijke ziektebeloop en met name de vroege
stadia zijn echter nog niet goed in kaart gebracht. Door biomarkers te
identificeren die ziekteprogressie en de transitie van het pre-symptomatische
naar het symptomatische stadium kunnen voorspellen, kunnen we verder ontrafelen
hoe mutaties in het TREX1 gen ziekte veroorzaken. Deze bevindingen zullen ons
helpen om nieuwe behandeldoelen te vinden voor deze ongeneeslijke ziekte.
Daarnaast streven we erbaar onze patienten een meer betrouwbare prognose van
hun ziekteverloop te geven. Bovendien denken we dat ons onderzoek inzicht zal
geven in de pathofysiologie van andere (neuro)vasculaire ziekten, omdat RVCL-S
een monogenetisch model is voor meer voorkomende ziekten als beroerte,
vasculaire dementie en migraine.
Doel van het onderzoek
Ons doel is het vinden van voorspellende biomarkers voor ziekteprogressie in
RVCL-S, een monogenetische small vessel disease, en om het ziektemechanisme
verder te ontrafelen om nieuwe behandelmogelijkheden te ontdekken en zo de
gezondheid van RVCL-S patiënten te verbeteren. Deze biomarkers kunnen in de
toekomst ook dienen als biomarkers voor patiënten met soorteglijke ziekten,
zoals beroerte, vasculaire dementie en andere erfelijke cerebrale
angiopathieën.
1. Het regelmatig, uitgebreid klinisch in kaart brengen van patienten/controles
door gestructureerde interviews, lichamelijk onderzoek, venapunctie en
urine-onderzoeken om het lange-termijn ziektebeloop van RVCL-S in kaart te
brengen.
2. In vivo bestuderen van oog- en huidbiomarkers.
3. Bestuderen van retinale angiogenese door gebruik te maken van oogheelkundige
technieken om de retina te visualiseren.
4. Kwantificeren van RVCL-S specifieke en algeme cerebrale 'small vessel
disease' markers en de progressie hiervan over de tijd evalueren door middel
van 3T en 7T MRI-scans.
5. Kwantificeren en localiseren van bloed-hersenbarriere dysfunctie.
6. Opslaan van bloed voor toekomstig onderzoek.
Onderzoeksopzet
Prospectieve cohortstudie.
Inschatting van belasting en risico
Contra-indicaties zullen zorgvuldig per individueel geval in kaart worden
gebracht voor elk onderdeel van de studie. Als een patient een contra-indicatie
heeft voor een onderdeel van de studie (bijvoorbeeld de 7T MRI), kan hij/zij
nog steeds meedoen aan alle andere onderdelen van de studie. Bloedfaname d.m.v.
een venapunctie is een routineprocedure in het LUMC. MRI-scans hebben een
verwaarloosbaar klein risico voor patienten. De last van de MRI scan wordt tot
een minimum beperkt door zo kort mogelijke scan-protocollen te gebruiken.
Patienten worden uitgebreid voorgelicht over de potentiele risico's van het
onderzoek voordat schriftelijk informed-consent wordt gegeven. Familieleden van
RVCL-S patienten die niet niet willen weten of zij drager zijn van de TREX1
mutatie kunnen meedoen op onderzoeksbasis en testresultaten zullen da niet in
hun patientendossier worden vermeld en ook niet aan hun behandelend arts worden
doorgegeven. Het identificeren van nieuwe biomarkers om (pre)klinische stadia
van RVCL-S te herkennen en om de toekomstige uitkomst of ziekteprogressie te
voorspellen is heel waardevol voor RVCL-S patienten. Daarom hebben wij het idee
dat de voordelen van deze studie opwegen tegen de minimale risico's.
Publiek
Einthovenweg 20
Leiden 2333 ZC
NL
Wetenschappelijk
Einthovenweg 20
Leiden 2333 ZC
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mutatie-dragers:
- Leeftijd >= 18 jaar
- Drager van TREX1 mutatie
- Mogelijkheid en bereidheid om geschreven informed consent te geven
Controles:
- Leeftijd >= 18 jaar
- Niet genetisch gerelateerd aan een RVCL-S patient of genetisch onderzoek
heeft TREX1 mutatie uitgesloten
- Mogelijkheid en bereidheid om geschreven informed consent te geven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor alle deelnemers:
- Deelnemers die niet geinformeerd willen worden over ernstige onverwachte
bevindingen, die een prognostische of therapeutische consequentie hebben. Dit
geldt niet voor het resultaat van genetisch onderzoek.
- Contra-indicaties voor 3T/7T MRI zoals opgesteld door het 7Tesla
veiligheidsteam. (exclusie voor een onderdeel van de studie)
Voor controles:
- Aanwezigheid van bekende (cerebro)vasculaire ziekte, zoals
hypertensieve/atherosclerotische vasculaire ziekte, excessieve anticoagulatie
(INR > 3.0), CNS ziekten, vasculaire malformaties, vasculitis, bloeddyscrasie,
diabetes mellitus, ernstige klinisch relevante carotisstenose.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL77441.058.21 |