Detectie van genetisch materiaal in bloed, middels liquid biopsies, ter verbetering van de preoperatieve diagnose van ovarium carcinoom

In Nederland worden jaarlijks 7600 vrouwen gediagnosticeerd met een ovariële
tumor. Slechts 5% van deze tumoren is maligne in de definitieve histologie
beoordeling. DIt betekent dat een algemeen gynaecoloog geconfronteerd wordt met
een patiënt met laagstadium eierstokkanker minder dan één keer per jaar. Het is
om die reden een uitdaging om preoperatief ovariumcarcinoom te diagnosticeren.
Een nauwkeurige pre-operatieve diagnose is belangrijk omdat patiënten met een
ovariumcarcinoom geopereerd moeten worden in een oncologisch centrum,
uitgevoerd door een gynaecologisch-oncoloog.
De huidige preoperatieve mogelijkheden om onderscheid te maken tussen
goedaardige en kwaadaardige ovariele tumoren zijn gebaseerd op
classificatiesystemen die klinische, biochemische en echografische kenmerken
bevatten. Bijvoorbeeld, voorspellend echografische modellen ontwikkeld door het
IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) consortium worden veelal gebruikt.
Ze vereisen echter opleiding en deskundigheid en zijn om die reden niet altijd
gemakkelijk te implementeren.
De voorspellende waarde van de huidige serum-biomarkers zoals CA-125, is
beperkt omdat het niet toegenomen is in ~50% van de vroeg stadium
ovariumcarcinoom en CA-125 kan ook verhoogd zijn in goedaardige gynaecologische
aandoeningen zoals endometriose.
De huidige Nederlandse richtlijnen maken gebruik van de Risk of Malignancy
Index (RMI) om een uitspraak te kunnen doen of het risico op ovariumcarcinoom
verhoogd is. Deze score is gebaseerd op de concentratie CA125, specifieke
echografische kenmerken en menopauzale status. Volgens de Nederlandse
richtlijnen zijn patiënten met een eierstok tumor worden doorverwezen naar
oncologiecentra als de RMI wordt verhoogd (>200). De gepubliceerde gevoeligheid
en specificiteit van het RMI in een niet-geselecteerde populatie van patiënten
met eierstoktumoren zijn 72% en 92%, respectievelijk. De populatie die in de
oncologiecentra wordt behandeld is echter verrijkt met patiënten met RMI>200.
In deze geselecteerde populatie, blijkt uit een eigen pilotstudie onder 366
patiënten dat de sensitiviteit 84% bedraagt voor de RMI en de specificiteit
slechts 51% is. Dit betekent dat incidentie binnen deze populatie op een
maligniteit 40% is. Dit is onacceptabel laag, impliceert dat de helft van de
patiënten met goedaardige tumoren die naar de oncologiecentra worden
doorverwezen, onnodig uitgebreide chirurgie ondergaan en zij worden onnodig
emotioneel belast met de mogelijkheid om kanker te krijgen.
Weefselbiopten zijn een belangrijk hulpmiddel bij de behandeling van
ovariumcarcinoom, omdat ze een maligniteit kunnen bevestigen of uitsluiten
preoperatief. In een vroeg stadium wordt weefselbiopt echter als een ongewenste
invasieve ingreep beschouwd, omdat het de verspreiding van tumorcellen kan
veroorzaken. Kortom, ondanks de ontwikkeling van tal van voorspellingsmodellen,
is het stellen van een accurate preoperatieve diagnose van vroeg stadium van
ovariumcarcinoom een uitdaging. Er is dringend behoefte aan het ontwikkelen van
voorspellingsmodellen, met een hoge mate van nauwkeurigheid die gemakkelijk te
implementeren in de kliniek om het aantal kwaadaardige tumoren dat in de
oncologiecentra wordt behandeld te maximaliseren.
Op bloed gebaseerde 'vloeibare' biopten, liquid biopsies, zijn als alternatief
voor het traditionele weefsel biopsies in opkomst, omdat ze nauwkeurige en
uitgebreide informatie over tumoren kunnen opleveren. Voorbeelden hiervan zijn,
circulerend tumor DNA (ctDNA) en circulerende tumorcellen (CTC) en
tumor-educated-bloedplaatjes (trombocyten) (TEPs). Deze trombocyten zijn
normaal verantwoordelijk voor de hemostase, maar blijken ook tumorsignalen te
kunnen opnemen in de voor van mirco-tumor RNA. Door gebruik te maken van
sequencing technieken zoals DNA-methylatie, low-coverage whole genome
sequencing en whole genome sequencing, alsook het opsporen van structurele DNA
en RNA-verandering in het ctDNA en de TEPs kunnen maligniteiten worden
aangetoond of uitgesloten.
Deze DNA-veranderingen werden voor het eerst per toeval aangetoond door middel
van de NIPT (non-invasive pregancy test). Deze bleek naast het beoordelen van
eventuele fouten in het foetale DNA ook in het maternate DNA-afwijkingen te
kunnen opsporen; in asymptomatische zwangeren vrouwen werden DNA-veranderingen
gevonden in het maternale DNA passend bij de aanwezigheid van een maligniteit.
In studieverband bij patiënten met een vroeg stadium ovariumcarcinoom (st I en
II) liet de analyse van het ctDNA een sensitiviteit van 69% en een
specificiteit van >99%. Verder is gebleken dat de hoeveelheid ctDNA correleert
met de grote van de tumor. Andere studies weliswaar verricht binnen kleine
patientenpopulaties laten zien dat wanneer ctDNA wordt gecombineerd met
bestaande tumormarkers, zoals CA-125, de sensitiviteit en specificiteit beide
toenemen.
Binnen een eigen kleine pilotstudie naar TEPs werden een sensitiviteit van 76%
en specificiteit van 98% gevonden voor hooggradig ovariumcarcinoom en
sensitiviteit van 81% en specificiteit van 80% voor laaggradig carcinoom
gevonden. Vanwege de kleine pilotstudie naar TEPs zal er een validatieserie
volgen om te kijken of de TEPs kunnen worden toegevoegd aan het te ontwikkelen
algoritme. Vanwege de beperkte grote van deze pilotstudie naar de performance
van de TEPs zal er in binnen de OVI-DETECT studie een validatie verricht worden
van de TEPs als potentiele biomarker.

Het primaire doel van deze studie is het ontwikkelen van een algoritme met
behulp van ct-DNA en TEPs als vloeibare biomarkers in combinatie met de
bestaande echografische scoringsmodellen (RMI- en IOTA-modellen) en biomarkers
(CA125 en HE4) om onderscheid te maken tussen vroege stadium ovarium carcinoom
en benigne ovariele tumoren in de preoperatieve setting.
Waarbij we de TEPs eerst in een validatie serie zullen beoordelen of deze
onderdeel zullen worden van het algoritme.

Onderzoeker geïnitieerde, prospectieve case-controlstudie

Er is geen extra last/risico voor de patiënten in deze studie. Gedurende de
standaard pre-operatieve bloedafname worden er vijf extra bloedbuisjes
afgenomen en op 2 momenten wordt er gevraagd 2 vragenlijsten in te vullen.