Overeenstemming tussen MRI en histopathologische diagnose van extranodale tumor deposities

Het bepalen van indicaties voor neoadjuvante behandeling is een voortdurende
uitdaging voor de behandelaars van patiënten met darmkanker. Patiënten worden
gestratificeerd naar risicogroepen op basis van het stadium. Stadiëring is
bijna universeel gebaseerd op het TNM systeem waarbij de focus met name ligt op
de lymfeklierstatus. Het vermogen om patiënten accuraat in te delen naar
prognose op basis van het TNM systeem is nog steeds gebrekkig waardoor het
bepalen wat het toewijzen van neoadjuvante therapie aan bepaalde groepen
controversieel maakt. Recent onderzoek weerspreekt de focus op
lymfekliermetastasen als poort tot afstandsmetastasen door te laten zien dat
65% van de afstandsmetastasen niet voortkomt uit lymfekliermetastasen.
Daarnaast zijn er andere vormen van locoregionale verspreiding met bewezen
prognostische waarde, waarbij tumor deposities (TD) de grootste impact blijken
te hebben.

TD zijn klompjes tumorcellen in het vet rondom de darm. Hoewel ze al in 1935
werden beschreven is er op dit moment nog steeds veel onduidelijk omtrent de
prevalentie, origine, het effect op prognose en hoe ze moeten worden
onderscheiden van lymfekliermetastasen. De definitie van TD binnen het TNM
systeem is voortdurend veranderd over de jaren; TD werden gezien als
lymfekliermetastasen (of niet) en ingedeeld op basis van afmetingen, contour of
de aanwezigheid van andere histologische structuren. Op dit moment worden TD
ingedeeld in een subcategorie van de lymfekliermetastasen, als *N1c*.

Gezien de prognostische waarde van TD is het noodzakelijk dat deze laesies op
een nauwkeurige manier worden gerapporteerd in het pathologieverslag zodat hier
rekening mee kan worden gehouden als er beslissingen worden genomen ten aanzien
van de prognose van een patiënt en diens eventuele vervolgbehandeling.
Hiernaast is het evenzo belangrijk dat TD accuraat gediagnosticeerd kunnen
worden door middel van beeldvorming. Door het detecteren van ongunstige
prognostische karakteristieken voorafgaand aan chirurgie kan ondersteunen bij
het plannen van de chirurgische procedure en het nemen van beslissingen
aangaande neoadjuvante therapie. Goede diagnostiek is ook essentieel voor
toekomstige klinische onderzoeken waarbij patiënten gestratificeerd worden naar
wie er waarschijnlijk het meeste baat heeft van neoadjuvante en adjuvante
therapie. Als wij de nauwkeurigheid van de radiologische diagnose van TD kunnen
vaststellen zal dit belangrijke implicaties hebben voor toekomstig onderzoek en
de klinische praktijk.

Op dit moment kunnen verschillende ongunstige biomarkers worden gedetecteerd op
MRI voorafgaand aan chirurgie. De onderzoeksgroep van Prof. Gina Brown (Royal
Marsden Ziekenhuis) is in staat om eveneens TD te diagnosticeren op MRI en CT,
maar deze techniek is nog niet prospectief gevalideerd door het vergelijken met
de bevindingen bij pathologie, wat de gouden standaard is. Hierbij is het
belangrijk te realiseren dat pathologie inherent onderworpen is aan limitaties
van monstername wat kan leiden tot onderdiagnostiek, niet alle delen van het
resectiepreparaat kunnen onderzocht worden. Eerder onderzoek heeft uitgewezen
dat door d.m.v. MRI scans in tot 51% van de endeldarmkanker patiënten TD
gedetecteerd kunnen worden, met CT scans is dit 20% voor dikke darmkanker. Bij
histopathologisch onderzoek worden TD gedetecteerd bij een gemiddelde van 25%
van de gevallen van darmkanker. Echter wordt maar bij 13% van de patiënten TD
gevonden op zowel MRI/CT als histopathologisch onderzoek. Beeldvorming heeft
het grote voordeel om het gehele mesocolon/mesorectum driedimensionaal in beeld
te kunnen brengen, waardoor het waarschijnlijk is dat TD veel gemakkelijker
gediagnosticeerd kunnen worden op MRI/CT vergeleken met pathologie. Daarom
willen wij in dit onderzoek de eerdere MRI/CT scans correleren met verkregen
monsters uit het resectiepreparaat. Dit zal uiteindelijk informatie verschaffen
over de nauwkeurigheid van de radiologische diagnostiek van TD.

Deze studie heeft als doel om de nauwkeurigheid te bepalen van de diagnostiek
van TD op MRI/CT door de bevindingen op beeldvorming te correleren met die van
histopathologisch onderzoek. Daarnaast zal deze prospectieve setting het
mogelijk maken om de prognostische waarde van TD voor darmkanker patiënten nog
beter in beeld te brengen. Uiteindelijk kan dit er toe leiden dat we de manier
van het stadiëren van darmkanker patiënten zullen moeten aanpassen waarbij TD
een meer prominente rol zullen spelen bij het voorspellen van prognose en
behandelbeslissingen.

Het bepalen van de nauwkeurigheid van diagnostiek van tumor deposities d.m.v.
MRI/CT bij darmkanker patiënten en het bepalen van hun prognostische impact.

Dit is een prospectieve interventionele studie, verricht in meerdere centra.
Patiënten zullen worden geïdentificeerd op het multidisciplinaire overleg
waarna zij zullen worden benaderd voor deelname aan de studie door de
behandelend arts tijdens hun afspraak op de polikliniek. Bij deelname aan de
studie zal worden gevraagd een informed consent formulier te tekenen.

1. Radiologie:
Lokale radiologen zullen een scoreformulier invullen voor de eerste MRI of CT
scan, evenals voor de MRI scan verricht na eventuele neoadjuvante behandeling.
Dit scoreformulier zal standaard informatie omtrent stadiëring bevatten,
evenals informatie over de aanwezigheid van tumor deposities, aangeduid als
mrTD of ctTD.
Voorafgaand aan de operatie zullen de scoreformulieren samen met de scans naar
het Royal Marsden Ziekenhuis worden gestuurd zodat de hoofdonderzoeker (of een
gespecialiseerd radioloog) een twee beoordeling uit kan voeren en een reeks
afbeeldingen kan construeren. Elke mrTD/ctTD zal gelabeld worden en deze
afbeeldingen worden naar de patholoog in het behandelende centrum voorafgaand
aan het verwerken van het resectiepreparaat.

2. Histopathologie:
Naast het doorlopen van het lokale protocol voor het verwerken van een
resectiepreparaat zullen de monsters genomen van lymfeklieren/TD gefotografeerd
worden op een raster. De patholoog zal het weefsel beoordelen en aangeven of er
inderdaad tumor deposities aanwezig zijn op een scoreformulier. De foto van de
monsters op een genummerd raster zal naar het onderzoekskantoor worden gestuurd
om te kunnen correleren met de radiologische beelden.

Het weefsel kannaar het Royal Marsden Ziekenhuis worden gestuurd voor verder
onderzoek in de vorm van kleuringen en DNA analyses. De coupes met tumor nodi
worden digitaal gescand waarna deze scans zullen worden gebruikt voor centrale
revisie. De gespecialiseerde pathologen betrokken bij de COMET studie uit het
Royal Marsden Ziekenhuis en het Radboudumc zullen noteren of er sprake is van
lymfeklierkarakteristieken of niet en de nodi indelen als tumor depositie, *E*,
of lymfekliermetastase, *L*. Daarnaast zal er worden gekeken naar kenmerken van
veneuze invasie of perineurale groei.
Na analyse zal het weefsel geretourneerd worden naar het behandelend ziekenhuis
en daar opgeslagen worden volgens lokale richtlijnen. Het transport van weefsel
tussen de centra zal bijgehouden worden in een beveiligde database in het Royal
Marsden Ziekenhuis zodat er te allen tijde een overzicht is van de monsters en
ze altijd beschikbaar zijn voor diagnostiek.

3. Follow-up
Patiënten zullen standaard follow-up ondergaan voor een minimum van 5 jaar na
het ondergaan van chirurgie. De bezoeken aan het ziekenhuis, beeldvorming,
bloedonderzoek en endoscopie-onderzoeken zullen worden uitgevoerd volgens
lokaal protocol.

Correlatie van diagnostische tests: MRI/CT scans worden gecorreleerd met monsters uit het resectiepreparaat die gefotografeerd zijn op een genummerd rastesr om anatomische correlatie mogelijk te maken.

De voorgestelde interventie zal neerkomen op radiologische en pathologische
beoordeling en verslaglegging van aanvullende diagnostische informatie welke op
andere wijze niet verkregen zou zijn. Pathologie wordt gezien als gouden
standaard en de informatie vanuit deze modaliteit zal dus niet veranderen. De
radiologische diagnostiek zal extra informatie rondom TD bevatten maar dit
wordt niet meegenomen in behandelbeslissingen. Uiteindelijk zal deze studie de
behandeling van patiënten dus niet beïnvloeden.

Het weefsel dat wordt afgenomen voor diagnostiek zal door dit onderzoek een
alternatieve route doorlopen zonder enig extra risico voor de patiënt. Het
weefsel zal te allen tijde beschikbaar zijn voor diagnostiek. Na afronding van
het diagnostisch proces zal het weefsel beschikbaar worden voor de COMET
studie.