Een multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde fase I / II dosisescalatie studie met extensiecohort om de veiligheid, verdraagbaarheid en immuun modulerende effecten te bepalen van het therapeutische LRPAP1 synthetische lange peptide (LRPAP7-30V-SLP) vaccin (TEIPP24) onder verschillende doses in HLA-A * 0201-positieve proefpersonen met niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Immunogene tumoren kunnen onder bedwang worden gehouden direct via
tumor-reactieve T-cellen danwel na checkpoint blokkade. Uiteindelijk zullen de
meeste tumoren mechanismen ontwikkelen om aan het immuunsysteem te ontsnappen.
Een van deze mechanismen is het functioneel onwerkzaam maken van de
intracellulaire peptide transporter TAP1/TAP2 via down-regulerende mutaties.
Dit leidt tot het verlies van conventionele T-cell epitopen in HLA klasse I,
waardoor tumor-reactieve CD8+ T-cellen tumorcellen niet meer zullen herkennen
en doden. Dit type mechanisme komt tot in 50% van de primaire tumoren voor en
komt vaker voor in de betreffende metastases. De aanwezigheid van TAP defecten
is gecorreleerd met slechtere klinische en lab parameters en is geassocieerd
met een verlies van een langdurige checkpoint inhibitor respons. Derhalve, is
het ontwikkelen van een therapie, welke de effectieve tumor immune respons kan
versterken bij maligniteiten met TAP-defecten waarbij conventionele therapie
middels vaccinaties en/of checkpoint inhibitors niet werken, nodig. TEIPP
therapie is mogelijk de oplossing door het herstellen van een effectieve
antitumor respons bij TAP-defecte tumoren leidend tot een verbetering van de
algehele overleving bij patiënten met falende eerstelijns therapie. Nu TAP
defecten resulteren in het onvermogen om conventionele tumor antigenen te
presenten in HLA klasse I, zal een nieuwe set van neo-antigenen - ook wel T-cel
epiptopen geassocieerd met verstoorde verwerking of *TEIPP* genoemd -
beschikbaar zijn voor herkenning door CD8+ T-cellen. Wij hebben een humane
TEIPP in de LRPAP1 protein geïdentificeerd. Het LRPAP1-TEIPP kan
HLA-A*0201-specifieke CD8+ T-cellen activeren, welke bij voorkeur een
TAP-negatieve/lage expressie tumor cellen herkennen en tegelijkertijd niet
reageren op gezonde cellen van hetzelfde weefseltype. Daarnaast, hebben wij de
sequentie van het LRPAP7-30 synthetisch lange peptide (LRPAP7-30V-SLP)
geïdentificeerd om HLA-A*0201-beperkte LRPAP21-30 specifiek CD8+ T-cellen te
stimuleren, en hebben wij aangetoond dat in vitro vaccinatie leidt tot een
snelle expansie van T-cellen die specifiek HLA-A*0201-positieve,
LRPAP1-positieve en TAP-defecte tumor cellen herkennen.

Primaire eindpunten
Een multicenter, open-label niet-gerandomiseerde fase I / II dosis escalatie
studie met extensie cohort om de veiligheid, verdraagbaarheid en immuun
modulerende effecten te bepalen van het therapeutische LRPAP1 synthetisch lange
peptide (LRPAP7-30V-SLP) vaccin (TEIPP24) onder verschillende doseringen bij
HLA-A * 0201-positieve patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC),
waarbij eerstelijns therapie middels checkpoint inhibitors met/zonder
chemotherapie heeft gefaald en die geen tweedelijns behandeling middels het
chemotherapeuticum doxetaxel kunnen verdragen of wensen.

Secundaire eindpunten:
- Om de specificiteit en immuunmodulerende effecten van het vaccin te
onderzoeken.
- Om het antigen en de immuunstatus van de patiënten vast te stellen.
- Om de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS)
post-vaccinatie te onderzoeken.
- Om de radiologische tumor respons en tumor responsduur post-vaccinatie vast
te stellen volgens de RECIST v.1.1. criteria.

Dit is een prospectieve, multicenter, open-label fase I-II klinische studie met
een studie-arm. HLA-A*0201-positieve patiënten met NSCLC, welke niet
gerespondeerd hebben op eerstelijns behandeling, zullen geïncludeerd worden in
3 cohorten en 1 extensie cohort van elk 6 patiënten leidend tot een totaal
aantal patiënten van 24. De maximale behandelduur zal 9 weken betreffen. De
eerste 6 patiënten zullen in cohort 1 geplaatst worden, de volgende 6 patiënten
in cohort 2, en de opvolgende 6 patiënten in cohort 3. In het extensiecohort
zullen patienten de hoogste veilige dosering ontvangen in combinatie met
pembrolizumab. Wanneer 3/6 patiënten de vaccinatie therapie voltooid heeft,
wordt de veiligheid beoordeeld. Nadien wordt besloten of het includeren van
patiënten voor de opvolgende doseringsniveau gestart mag worden. De
hoofdonderzoeker (PI) zal de individuele patientendata bestuderen gerelateerd
aan baseline karakteristieken, veiligheid, en studie medicatie toediening. Dit
dient allen goed bestudeerd te worden alvorens besloten wordt de inclusie te
starten voor de volgende dosering. De PI zal alle hierboven genoemde informatie
voor potentiele kandidaten beoordelen, de bevindingen samenvatten, en een
aanbeveling geven met betrekking tot de goedkeuring van het starten met de
inclusie voor de volgende dosering. De samenvatting en de aanbeveling van de PI
inclusief alle benodigde individuele patientendata dienen gereviewed te worden
door DSMB leden. Na het verkrijgen van de mening van het DSMB kan de PI een
geschreven goedkeuring (of afkeuring) betreft het starten van de inclusie voor
de volgende dosering uitgeven. Gebaseerd op voorgaand onderzoek worden geen
dosis-limiterende bijwerkingen verwacht bij synthetisch lange peptide vaccines.
Bij patiënten, die niet minimaal tweemaal gevaccineerd zijn met TEIPP24 en
waarbij geen bloed is afgenomen pre-vaccinatie en tweemaal post- vaccinatie
(met genoeg perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs)), kunnen geen
HLA-A*0201-beperkte LRPAP21-30-specifieke CD8+ T-cellen assays geëvalueerd
worden en zullen vervangen worden tenzij de behandeling vroegtijdig gestaakt
was door toxiciteit.

Patiënten zullen een TEIPP24 vaccine gemixt met Montanide ISA-51 adjuvant ontvangen, welke elke 3 weken toegediend te worden 3 cycli lang. De TEIPP24 vaccin is opgelost in dimethylsulfoxide, verdund met water voor het injecteren (WFI) en geëmulgeerd met Montanide ISA-51 (Seppic). Patiënt cohort 1 zal behandeld worden met TEIPP24 met een peptide dosering van 20ug, patiënten in cohort 2 met TEIPP24 met een peptide dosis van 40ug en patiënten in cohort 3 met TEIPP24 met een peptide dosering van 100ug. Patiënten zullen 3 cycli vaccinaties om de 3 weken ontvangen middels een subcutane (sc) injectie in een ledemaat. Er zal follow-up duur van een jaar plaatsvinden vanaf de eerste vaccinatie. Patienten in het extensie cohort zullen de hoogste veilige dosering ontvangen in combinatie met pembrolizumab. Patienten zullen maximaal 3 cycli pembrolizumab ontvangen tegelijkertijd met de 3 TEIPP24 vaccinaties (3 cycli om de 3 weken).

Eerstelijnstherapie van NSCLC (SCC & AC) bestaat uit anti-PD-L1 checkpoint
inhibitor (CPI) gecombineerd met chemotherapie. De gemiddelde progressie vrije
overleving varieert van 8-13 maanden, waarbij andere therapiemogelijkheden niet
bestaan behalve een tweedelijnsbehandeling met de chemotherapeuticum docetaxel.
Docetaxel is geassocieerd met therapie gerelateerde toxiciteit, welke in 55%
van de patiënten voorkomt en een graad 3 of 4 betreft. Dit betreft slechts <15%
van de patiënten behandeld met PD-1 of PD-L1 CPI, waarbij dit naar alle
waarschijnlijkheid niet toeneemt in combinatie met vaccineren. De bijwerkingen
als gevolg van docetaxel omvatten voornamelijk neutropenie, vermoeidheid,
misselijkheid en levensbedreigende infecties. Als gevolg van deze bijwerkingen,
wensen of kunnen de meeste patiënten docetaxel niet verdragen, leidend tot een
laag percentage patienten (<25%) welke in de tweede lijn behandeld worden.
Echter, wanneer wel behandeld, behalen slechts ongeveer 24% van de SCC en 39%
van de AC NSCLC patiënten een overleving van een jaar.

De TEIPP24 (LRPAP3-30V-SLP) vaccin omvat een aminozuursequentie verkregen van
LRPAP1, een eiwit welke tot expressie komt in humane cellen. Hierdoor, brengt
het gebruik van een peptide vaccin met het doel om T-cel reactiviteit te
induceren tegen een gedeelte van de LRPAP1 sequentie 2 mogelijke grote risico*s
met zich mee: a) cross-reactiviteit met eiwitten die vergelijkbare
aminozuursequenties bevatten, en b) off-tumor/on-target reactiviteit leidend
tot een immuun respons tegen gezond weefsel. Off-tumor/on-target gezond weefsel
herkenning is nooit geobserveerd in onze uitgebreide ervaringen met het muis
TEIPP model. Daarnaast, hebben preklinische toxiciteitstesten van humane
LRPAP-1-specifieke CD8+ T-cel klonen alleen reactiviteit tegen
TAP-gedownreguleerde doelwitten laten zien en was dit beperkt tot alleen cellen
die LRPAP1 tot expressie brengen. Aanvullend hierop, de peptidesequentie van
interesse is niet gevonden in gezonde weefsel database van de door HLA klasse
I-gepresenteerde peptiden. Peptide vaccines hebben derhalve in het algemeen een
goede veiligheidsprofiel. Bovendien, zijn SLP in Montanide ISA-51 vaccines
veilig volgens door ons verrichte grote aantal aan proeven. Bij doseringen
variërend van 20-100ug per peptide per injectie zijn reacties op de
insteekopening/systemische allergische reacties NCI-CTC<2 geobserveerd. Dus,
gebaseerd op de bovenstaande data, worden ernstige bijwerkingen (SAEs) of
verwachte onverwachte bijwerkingen (SUSARs) gerelateerd aan het vaccin niet
verwacht. Zoals bij alle vaccines, komen systemische allergische reacties af en
toe voor, welke gemakkelijk behandeld kunnen worden middels antihistaminica.
Patiënten zullen adequate en goede controles gedurende de studie krijgen ter
monitoring van potentiele (S)AEs en om het risico hierop te minimaliseren. De
potentiele risico*s geïdentificeerd uit voorgaande peptide vaccinatie studies
zijn als acceptabel beoordeeld. Patiënten ondergaan tumorbiopsies als onderdeel
van de standaard klinische zorg. Daarnaast, zullen aanvullend tumorbiopsies
plaatsvinden gedurende de studie mits het ondergaan van een extra biopsie
veilig en haalbaar wordt geacht. Een perifere bloedafname zal voorafgaand elke
vaccinatie plaatsvinden en na de laatste vaccinatie. Het risico van een
bloedafname is verwaarloosbaar.