EEN DUBBELBLIND, GERANDOMISEERD, FASE 2-ONDERZOEK MET PARALLELLE GROEPEN NAAR HET EFFECT VAN RO7049665 OP DE TIJD TOT RECIDIEF NA STEROÏDAFBOUW BIJ PATIËNTEN MET AUTO-IMMUUNHEPATITIS

AIH kan zich presenteren als acute of chronische hepatitis of als gevestigde
cirrose; in zeldzame gevallen presenteert AIH zich als fulminant leverfalen.
Patiënten ervaren aspecifieke symptomen zoals vermoeidheid, ongemak in de
bovenbuik, lichte pruritus, anorexie, myalgie, artralgie, huiduitslag
(waaronder acne) en amenorroe. Onbehandelde AIH kan leiden tot levercirrose,
ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk tot de dood.

AIH is een zeldzame ziekte met een prevalentie van 16 tot 18 betrokken personen
per 100.000 inwoners in Europa (EASL 2015). De ziekte kan mensen van alle
leeftijden en beide geslachten treffen, hoewel de verhouding tussen vrouwen en
mannen ongeveer vier tot één is. AIH wordt gekenmerkt door een grote
heterogeniteit aan klinische, laboratorium- en histologische manifestaties en
is daarom moeilijk te diagnosticeren. Als hypergammaglobulinemie aanwezig is,
dient altijd rekening te worden gehouden met AIH (EASL 2015). Er is een
vereenvoudigde AIH-score ontwikkeld om de diagnose bij patiënten met
histologische aanwijzingen voor hepatitis te vergemakkelijken.

Er is op dit moment geen goedgekeurde behandeling voor AIH. Patiënten met AIH
reageren doorgaans snel op immunosuppressieve behandeling (CCS +/-
niet-specifieke immunosuppressiva [NSI's]), maar vertonen snel recidief na
afbouw hiervan. De meeste patiënten moeten langdurig en vaak levenslang
immunosuppressieve behandeling krijgen. De bijwerkingen van langdurige
immunosuppressieve behandeling kunnen zeer ernstig zijn en omvatten
osteoporose, spierafbraak, huidmanifestaties en endocriene effecten zoals door
steroïden geïnduceerde diabetes. Daarom is er bij patiënten met AIH een
onvervulde medische behoefte om de huidige standaardzorg (standard of care,
SoC) de vervangen door een minder belastende onderhoudsbehandeling

Primaire doestellingen
* Evalueren van het effect van RO7049665 op de tijd tot recidief na geforceerde
CCS-afbouw als gemeten via de hazard ratio tussen 7,5 mg RO7049665 en placebo.

Secundaire doelstellingen
* Beoordelen van veranderingen in alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT) en IgG in de loop van de tijd en per dosis.
* Evalueren van het effect van RO7049665 op de tijd tot recidief na geforceerde
CCS-afbouw als gemeten via de hazard ratio tussen 3,5 mg RO7049665 en placebo.
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van RO7049665 bij deelnemers
met AIH.

Dit is een voorvalgestuurd onderzoek, wat betekent dat deelnemers in het
onderzoek en onder behandeling blijven totdat bij hen sprake is van een voorval
(bijv. ALAT stijgt > 2 × bovengrens van normaal [ULN] of IgG stijgt naar > 1,5
× ULN), het benodigde aantal voorvallen (in totaal 45 voorvallen) is bereikt,
de deelnemer stopt om andere redenen of zijn/haar toestemming intrekt of het
onderzoek eindigt.

Patiënten die voor het onderzoek in aanmerking komen moeten gedurende ten
minste 2 jaar in biochemische remissie zijn, moeten voorafgaand aan toelating
tot het onderzoek gedurende ten minste 6 maanden stabiele behandeling (CCS*s ±
niet-specifieke immunosuppressiva [NSI*s]) hebben gekregen en mogen geen
tekenen van ontsteking (HAI * 3) vertonen bij een leverbiopsie die niet meer
dan 12 maanden voorafgaand aan randomisatie is uitgevoerd. Voor in aanmerking
komende patiënten zal dit de eerste poging zijn om CCS volledig af te bouwen.

Bij toelating tot het onderzoek dient de ziektestatus van de deelnemers
stapsgewijs stopzetten van alle immunosuppressieve behandeling mogelijk te
maken. Deelnemers beginnen met de onderzoeksbehandeling op onderzoeksdag 1 en
beginnen met het afbouwen van CCS-gebruik vanaf dag 8 (zie afbouwschema,
paragraaf 1.3, tabel 3) om volledige CCS-stopzetting binnen maximaal 12 weken
mogelijk te maken, afhankelijk van de begindosis. laatste dosis van eventuele
NSI-therapie zal op onderzoeksdag -1 worden ingenomen.

Randomisatie in een verhouding 1:1:1 zal plaatsvinden nadat geschiktheid van de
patiënt is bevestigd en voordat de eerste dosis onderzoeksmiddel wordt
toegediend. De randomisatie wordt gestratificeerd op basis van equivalente
prednisolondosis (* 7,5 mg dagelijks versus > 7,5 mg dagelijks of duale
therapie [CCS in elke dosis, plus NSI]). Er zijn twee tussentijdse analyses
gepland. De eerste is gepland voor futiliteit nadat 25% van de voorvallen
(d.w.z. 12 voorvallen) zijn waargenomen. De tweede tussentijdse analyse voor
werkzaamheid en futiliteit is gepland nadat 50% van de voorvallen (d.w.z. 23
voorvallen) zijn waargenomen.

Zie sectie E4 van ABR

RO7049665 is getest in een onderzoek (WP39826) met 38 gezonde vrijwilligers.
RO7049665 werd gegeven als een enkele injectie, in doses variërend van 1,5
microgram (*g; een miljoenste van een gram) tot 7500 µg (of 7,5 mg). De vaakst
gemelde bijwerkingen van het onderzoek waren reacties op de injectieplaats (zie
Plaatselijke pijn en huidreactiviteit), verkoudheid en hoofdpijn. De meeste van
de bijwerkingen die in dit onderzoek zijn gemeld waren licht van aard zonder
hevige of ernstige voorvallen.

In een ander lopend onderzoek (WP40161) worden doses van 3,5 mg en 7,5 mg
RO7049665 getest bij patiënten met colitis ulcerosa. De patiënten krijgen elke
twee weken 1 dosis RO7049965 (of placebo) tot een totaal van 4 doses. Tot nu
toe hebben 30 patiënten RO7049965 gekregen. De vaakst gemelde bijwerkingen tot
nu toe zijn reacties op de injectieplaats en eosinofilie (toename van een
specifiek soort witte bloedcellen [eosinofielen] waarvan bekend is dat ze
bepaalde soorten infecties en parasieten bestrijden. Deze cellen regelen ook
mechanismen in verband met allergie en astma). De meeste van de bij dit
onderzoek gemelde bijwerkingen zijn van lichte intensiteit en er is sprake van
een laag aantal matige tot ernstige voorvallen.

In het onderzoek waaraan de patient zou kunnen meedoen worden dezelfde twee
doses RO7049665 getest (3,5 mg en 7,5 mg).

Bijwerkingen als gevolg van de afbouw van corticosteroïden
De afbouw van corticosteroïden is bedoeld om mogelijke
ontwenningsverschijnselen tot een minimum te beperken. Het kan echter niet
worden uitgesloten dat de patient ontwenningsverschijnselen krijgt, zoals
zwakte, vermoeidheid, buikpijn, misselijkheid, braken en mogelijk opflakkering
van de ziekte.

Bijwerkingen als gevolg van immunosuppressie
RO7049665 werkt door het verhogen van het aantal regulerende T-cellen, waardoor
de natuurlijke afweer van het lichaam tegen infectie en tumoren
(immunosuppressie) afneemt. Bij de onderzochte doses wordt geen
immunosuppressie verwacht omdat het lichaam van nature regulerende T-cellen
gebruikt bij het reguleren van overmatige immuunactiviteit, zoals tijdens een
infectie. Het risico op immunosuppressie is waarschijnlijk groter in combinatie
met andere behandelingen die zich op het immuunsysteem richten. Daarom mag de
patient geen andere immunosuppressieve behandelingen krijgen nadat de patient
is gestopt met het gebruik van zijn eerdere immunosuppressieve behandeling.

Allergische reacties
Bij elk geneesmiddel kunnen allergische reacties optreden in de vorm van jeuk,
ademhalingsproblemen, huiduitslag en/of daling van de bloeddruk. In zeer
zeldzame gevallen kunnen levensbedreigende allergische reacties optreden. Als
de patient een dergelijke reactie ondervindt, dient hij dit onmiddellijk aan de
onderzoeksarts te vertellen, zodat de patient de juiste behandeling kan krijgen.

Antilichamen tegen het geneesmiddel
Er kunnen antilichamen voorkomen die zich binden aan het geneesmiddel en dit
kan gebeuren zonder tekenen of symptomen, of dit kan allergische reacties
veroorzaken (zie hierboven), of een vermindering van de doeltreffendheid of
concentratie van het geneesmiddel. In zeer zeldzame gevallen kunnen
antilichamen tegen geneesmiddelen ook werken als antilichamen tegen
vergelijkbare eiwitten die het lichaam normaal aanmaakt. Als antilichamen tegen
RO7049665 een wisselwerking vertonen met de natuurlijke IL-2, kan dit leiden
tot een afname of afwezigheid van IL-2, wat in verband is gebracht met
auto-immuunaandoeningen als auto-immuunthyroïditis (ontsteking van de
schildklier) of diabetes type 1. Antilichamen tegen RO7049665 zijn gezien in de
twee vorige onderzoeken (WP39826 en WP40161), maar deze hadden geen gevolgen
voor de veiligheid en waren niet gericht tegen natuurlijke IL-2. U zult
nauwlettend worden gecontroleerd op de mogelijkheid van antilichamen tegen het
geneesmiddel in dit onderzoek en op mogelijke uitkomsten als allergische
reacties.

Verhoogde hartslag
In dieronderzoeken met RO7049665 is gezien dat RO7049665 een tijdelijke
verhoging van de hartslag veroorzaakte. Daarom wordt tijdens dit onderzoek de
hartslag gecontroleerd. In de twee vorige onderzoeken is geen verhoging van de
hartslag gezien.