Fase 2-onderzoek in één groep naar valemetostat tosylate als monotherapie bij proefpersonen met recidief/refractair perifeer T-cellymfoom

Voor patiënten met R/R PTCL zijn de therapeutische opties momenteel beperkt.
Belinostat, romidepsin en pralatrexate kregen een versnelde goedkeuring voor
R/R PTCL in de VS, die respectievelijk 25,8%, 26,2% en 27% van de objective
respons rate (ORR) lieten zien. In de Europese Unie (EU) is geen enkel
geneesmiddel goedgekeurd voor R/R PTCL. Forodesine, een purine nucleoside
fosforylaseremmer, werd goedgekeurd in Japan met 22,5% van de ORR. Brentuximab
vedotin, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat tegen CD30, vertoonde 86% ORR in
ALCL en is het enige geneesmiddel met volledige goedkeuring voor R/R PTCL in de
VS. In de VS en de EU is de indicatie echter beperkt tot ALCL waarin CD30
universeel tot uitdrukking komt. Hoewel conventionele chemotherapie kan worden
gebruikt voor patiënten met R/R PTCL, is de responsduur vrij kort; monotherapie
met bendamustine resulteerde in een mediane responsduur (DoR) van 3,5 maand.
Patiënten die in staat zijn om een goede respons te bereiken (meestal CR),
kunnen een allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) ondergaan voor
mogelijke genezing, maar de modaliteit is beperkt vanwege het gebrek aan
adequate donoren en comorbiditeit van de patiënt. Er blijft dus een
overtuigende onvervulde behoefte aan een beter therapeutisch regime voor
patiënten met R/R PTCL.

Voor refractaire of recidiverende ATL heeft geen enkele therapie duidelijk
overlevingsvoordelen aangetoond. Buiten Japan is er geen medicijn goedgekeurd
voor recidiverende of refractaire ATL. Er bestaat dus een grote onvervulde
behoefte voor nieuwe therapieen voor recidiverende of refractaire ATL-patiënten.

Recent bewijs suggereert dat PTCL, inclusief ATL, mogelijk wordt aangestuurd
door epigenetische ontregeling. EZH1 en EZH2, katalytische subeenheden van het
polycomb-repressieve complex 2, methyleren specifiek H3K27. Hypertrimethylering
van H3K27 kan zorgen voor het inactieveren van tumorsuppressorgenen en is ook
in verband gebracht met de progressie van lymfomen, waaronder PTCL en ATL.
Valemetostat-tosylaat kan mogelijk epigenetische veranderingen modificeren, die
een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van PTCL.

Valemetostat-tosylaat kan epigenetische veranderingen modificeren, die een
belangrijke rol spelen bij de pathogenese van PTCL. In een lopend open-label
fase 1-onderzoek (DS3201-A-J101, gegevens cut-off van 25 december 2019), toonde
valemetostat-tosylaat-monotherapie ongeveer 62% ORR (34% CR-percentage) van 21
evalueerbare R/R PTCL-proefpersonen en ongeveer 50 % ORR (20% CR-percentage)
van 10 evalueerbare R/R ATL-proefpersonen. Deze fase 2-studie zal de veiligheid
en klinische activiteit van valemetostat-tosylaat verder karakteriseren en een
schatting geven van het klinische voordeel zoals gemeten door ORR bij
proefpersonen met R/R PTCL en R/R ATL.

Het primaire doel is om het klinsch voordeel van
valemetostat-tosylaat-monotherapie te evalueren, door middel van de objective
response rate te evalueren, zoals gemeten door een geblindeerde onafhankelijke
centrale beoordeling (BICR) bij recidiverend / refractair perifeer
T-cellymfoom, inclusief recidiverend/refractair ATL proefpersonen.

Dit is een wereldwijd, multicentrisch, open-label, fase 2-onderzoek in één
groep met 2 cohorten.
• Cohort 1: R/R PTCL
• Cohort 2: R/R ATL
Ongeveer 176 proefpersonen worden ingeschreven (ongeveer 128 proefpersonen met
R/R PTCL en 48 proefpersonen met R/R ATL.

De interventionele fase van het onderzoek zal worden verdeeld in 3 periodes:
Screening, behandeling en opvolging (inclusief de langetermijnopvolging
[Long-Term Follow-up, LTFU]). De screeningsperiode zal ongeveer tot 28 dagen
duren. Proefpersonen worden ingeschreven nadat ze als in aanmerking komend
beschouwd worden en starten dan de behandelingsperiode. Proefpersonen ondergaan
een ziektebeoordeling met radiografische beelden op regelmatig geplande
intervallen.

De opvolgingsperiode begint na het bezoek voor einde van behandeling (End of
Treatment, EOT), dat moet plaatsvinden binnen 7 dagen na de laatste dosis
valemetostat tosylate of op het moment dat de beslissing om te stoppen met
valemetostat tosylate is genomen (als deze later is dan 7 dagen na de laatste
dosis valemetostat tosylate), tenzij er een medische aandoening is die
proefpersonen verhindert om het bezoek binnen deze tijd af te ronden, of
permanente stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel op welk moment
ook.Daarnaast vindt er, na het EOT-bezoek, een 30-daags opvolgingsbezoek voor
de veiligheid plaats, 30 dagen (± 7 dagen) na de laatste dosis valemetostat
tosylate. Vervolgens vinden LTFU-bezoeken om de 3 maanden plaats. De
opvolgingsperiode voor overleving is minimaal 3 jaar na de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel bij de laatste proefpersoon. De sponsor kan het
onderzoek echter op welk moment ook stopzetten.

De primaire voltooiingsdatum voor cohort 1 is ten minste 10 maanden nadat de
eerste dosis van de laatste proefpersoon ingeschreven voor cohort 1 heeft
plaatsgevonden. Deze datum wordt gebruikt als de afkapdatum voor de primaire
analyse voor cohort 1 in dit onderzoek.
De primaire voltooiingsdatum voor cohort 2 is de datum ten minste 10 maanden na
de eerste dosis van de laatste proefpersoon ingeschreven voor cohort 2. Deze
datum wordt gebruikt als de afkapdatum voor de primaire analyse voor cohort 2
in dit onderzoek. Alle proefpersonen die nog steeds behandeld worden of die
zijn gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel bij de primaire voltooiingsdatum,
blijven het schema van procedures voor het onderzoek (tabel 1.1) volgen totdat
het algehele einde van onderzoek (End of Study, EOS) is bereikt, of de
proefpersoon onbereikbaar is voor opvolging, of de proefpersoon zijn/haar
toestemming intrekt of tot de dood.
Algehele EOS vindt plaats wanneer het laatste bezoek van de proefpersoon heeft
plaatsgevonden en wordt gedefinieerd als voltooiing van de opvolging voor
overleving van ten minste 3 jaar na de eerste dosis van de laatste proefpersoon
ofwel uit cohort 1 of cohort 2, afhankelijk van wat zich later voordoet.
De EOS van de proefpersoon wordt gedefinieerd als de datum van zijn/haar
laatste onderzoeksbezoek/-contact.

DS-3201b (valemetostat tosylate) 50 mg tabletten zijn witte, ronde, filmomhulde tabletten, die elk 50 mg DS-3201a als de vrije vorm van valemetostat tosylate bevatten. DS-3201b (valemetostat tosylate) 100 mg tabletten zijn grijs-rode, langwerpige, filmomhulde tabletten, die elk 100 mg DS-3201a als de vrije vorm van valemetostat tosylate bevatten. DS-3201b (valemetostat tosylate) wordt toegediend in een dosis van 200 mg eenmaal daags. Proefpersonen worden geïnstrueerd om valemetostat tosylate oraal in te nemen in nuchtere toestand (moeten ten minste 1 uur vóór of minstens 2 uur na een maaltijd worden genomen).

Over het algemeen kunnen de proefpersonen fysiek of psychologisch ongemak
ervaren door onderzoekstests,
onderzoeksprocedures en vragenlijsten. Bovendien kunnen proefpersonen
bijwerkingen van de studiemedicatie ervaren.

De studielast bestaat uit:
- Bezoeken van de onderzoekslocatie
- Lichamelijk onderzoek
- Opmeten vitale functies en gewicht
- ECOG en Karnofsky performance status
- Bloed en urine afname
- Zwangerschaptest
- ECG
- CT/MRI
- FDG/PET Scan
- Beoordeling van huid-laesies
- Mondslijmvlies uitstrijkje
- Bovenste gastro-intestinale endoscopie en eventuele colonscopie
- Beenmerg en tumor biopsie
- Innemen van studie medicatie