Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518355-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Hoofddoel:- Om de veiligheid en optimale dosis te bepalen van drie doses van een nieuw therapeutisch vaccin (ISA104) bestaande…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
Veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het
beoordelingsschema (tabel 1), en omvatten monitoring en registratie van AE's,
inclusief SAE's; meting van in het protocol gespecificeerde
laboratoriumbeoordelingen en vitale functies; en andere in het protocol
gespecificeerde tests die van cruciaal belang worden geacht voor de
veiligheidsevaluatie van het onderzoek. NCI-CTCAE versie 5.0 zal worden
gebruikt.
Secundaire uitkomstmaten
Om de immunogeniciteit van ISA104 te beoordelen met behulp van aanvullende
niet-gestandaardiseerde assays:
• In het supernatant van de IFN-y ELISpot-assay zullen verschillende cytokines
worden gemeten (bijv. IFN-y, TNF-α, IL-2) in reactie op de SLP's door
ELISA/multiplex/Luminex
• Serum IgG-antilichaamtiters tegen het vaccin SLP zullen worden gemeten op
patiëntenserum met behulp van een conventionele ELISA
• Door PBMC te laten uitgroeien in aanwezigheid van een pool van peptiden met
aminozuursequenties in het vaccin, gevolgd door herstimulatie van één peptide
en daarna een flowcytometrie-analyse, zullen we de specificiteit en
functionaliteit van vaccin-geïnduceerde T-cellen lokaliseren
Om de kwaliteit en specificiteit van vaccin-geïnduceerde HBV-specifieke
T-cellen bij cHBV-patiënten te bepalen:
• De kwaliteit van ISA104-specifieke T-cellen en T-cellen die niet-vaccin
HBV-antigenen of irrelevante antigenen herkennen, wordt beoordeeld.
Om nieuwe HBV-ziektemarkers in de onderzoekspatiëntenpopulatie te bestuderen om
te helpen bij behandelingsbeslissingen en/of therapieresponsmonitoring in het
algemeen:
• Op verschillende tijdstippen worden plasmaspiegels van HBcrAg en (pg)RNA
gemeten.
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks een effectief profylactisch vaccin, vormt chronische hepatitis
B-virusinfectie (cHBV) een enorme wereldwijde gezondheidslast met 250 miljoen
patiënten wereldwijd, waarvan 40.000 in Nederland. Veel patiënten die lijden
aan cHBV ontwikkelen een levensbedreigende leverziekte, waaronder cirrose en
leverkanker. Momenteel bestaat er geen effectieve behandeling. Beschikbare
virale replicatieremmers onderdrukken de replicatie, maar kunnen de virale
infectie niet afbreken (inclusief de virale eiwitsynthese), noch kunnen ze het
risico op kanker verminderen. Er is daarom een **duidelijke medische behoefte
aan een therapie die de effectieve immuniteit tegen het hepatitis B-virus kan
versterken. Therapeutische vaccins kunnen deze positie vervullen door virale
controle en klaring te bereiken door inductie van krachtige antivirale
adaptieve immuunresponsen. Er zijn slechts weinig ziektemarkers bij cHBV en
daarom is de monitoring van de respons op therapie en behandelingsbeslissingen
gebaseerd op beperkte informatie. In dat kader zal een panel van nieuwe
ziektemarkers worden onderzocht in de patiëntenpopulatie van de instelling om
klinische behandelbeslissingen te ondersteunen en de klinisch relevante gang
van zaken te monitoren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518355-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Hoofddoel:
- Om de veiligheid en optimale dosis te bepalen van drie doses van een nieuw
therapeutisch vaccin (ISA104) bestaande uit 12 synthetische lange peptiden,
evenals een adjuvans (AmplivantTM), bij patiënten met chronische hepatitis B
(cHBV), die standaardzorg krijgen antivirale onderhoudstherapie.
Secundaire doelstellingen:
- Om de immunogeniciteit van ISA104 te beoordelen met behulp van
gestandaardiseerde assays
- Om de werkzaamheid van ISA104 te beoordelen met behulp van conventionele
virale parameters.
Verkennende doelstellingen
- Om de immunogeniciteit van ISA104 te beoordelen met behulp van aanvullende
niet-gestandaardiseerde testen.
- De kwaliteit en specificiteit bepalen van vaccin-geïnduceerde HBV-specifieke
T-cellen bij cHBV-patiënten.
- Het bestuderen van nieuwe HBV-ziektemarkers in de patiëntenpopulatie van het
onderzoek om te helpen bij beslissingen over de behandeling en/of monitoring
van de therapierespons in het algemeen.
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, multi-cohort fase I/II
dosis-escalatiestudie. Patiënten met cHBV (negatief voor HBeAg) die ten minste
12 maanden standaard antivirale onderhoudstherapie (tenofovir- of
entecavir-bevattende therapie) krijgen en gedurende ten minste 6 maanden
onderdrukte virusreplicatie vertonen (geen detecteerbaar HBV-DNA), worden
ingeschreven in 3 cohorten, met in totaal 24 patiënten. Als wordt vastgesteld
dat de vaccinatie veilig is en bij de meerderheid van de patiënten
immunogeniciteit wordt gevonden, zal, nadat de hoogste veilige en verdraagbare
dosis van drie doses is vastgesteld, een uitbreidingscohort van 12 patiënten
worden opgenomen. De beoogde maximale totale behandelingsduur is 9 weken. De
eerste 8 patiënten zullen worden opgenomen in cohort 1, de volgende 8 patiënten
in cohort 2, de volgende 8 patiënten in cohort 3. Patiënten zullen worden
behandeld met ISA104 (6 patiënten per doseringscohort) of een
placebo-zoutoplossing (2 patiënten per doseringscohort) elke drie weken. In
totaal krijgen de deelnemende patiënten drie behandelingsrondes. De totale
behandelingsduur is 9 weken. De beslissing om de inschrijving op het volgende
dosisniveau te starten, wordt genomen nadat de veiligheidsgegevens van de
eerste 6 (van de 8 patiënten in elk doseringscohort) zijn geanalyseerd en er
geen dosisbeperkende toxiciteiten zijn opgetreden; dit zal plaatsvinden een
week nadat de 6e patiënt 3 doses ISA104/placebo heeft gekregen in het huidige
dosiscohort. Als dosisbeperkende toxiciteiten zijn opgetreden bij hoogstens bij
een van deze 6 patiënten veiligheidsgegevens, zal de beslissing om de
inschrijving op het volgende dosisniveau te starten worden genomen nadat de
veiligheidsgegevens van het volledige cohort van 8 patiënten zijn geanalyseerd
en bij slechts 1 van deze patiënten Bij 8 patiënten trad dosisbeperkende
toxiciteit op.
De klinische hoofdonderzoeker (PI) krijgt de taak om individuele
patiëntgegevens te bestuderen met betrekking tot baselinekenmerken, veiligheid
en onderzoeksmedicatie die aan deze patiënten zijn toegediend, de bevindingen
samen te vatten en een aanbeveling te doen om de start van de inschrijving al
dan niet te onderschrijven bij de volgende dosis niveau. De samenvatting en
aanbeveling van de PI, inclusief al het benodigde achtergrondmateriaal van de
individuele patiënt, zullen worden beoordeeld en de PI zal een schriftelijke
goedkeuring (of afkeuring) geven met betrekking tot de start van inschrijving
in het volgende dosiscohort.
Op basis van eerdere klinische onderzoeken met synthetische
lange-peptidevaccins worden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) verwacht.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In totaal zullen 24 patiënten worden behandeld met ofwel ISA104 ofwel een placebo met een normale zoutoplossing (0,9% zoutoplossing). 18 patiënten krijgen ISA104, bestaande uit 12 SLP's en Amplivant (AV), die elke drie weken worden toegediend voor in totaal drie vaccinatierondes. In totaal zullen zes patiënten een intradermaal toegediende placebo krijgen. Patiënten krijgen 10, 20 of 40 µg ISA104 op 3 tijdstippen, d.w.z. bij baseline (dag 0), dag 21 en dag 42. Naast de vaccinaties zullen patiënten 8 extra bloedafnames (venapunctie) en twee leukafereses ondergaan voor beoordeling klinische parameters, virale belasting, nieuwe biomarkers en voor het verzamelen van monsters voor het bewaken van immuunresponsen.
Inschatting van belasting en risico
Momenteel zijn de enige effectieve geneesmiddelen bij de behandeling van HBV
nucleotide/-zij-analogen (NA's). Deze medicijnen onderdrukken de virale
replicatie, maar roeien het virus niet uit. Behandeling met NA's vermindert het
risico op kanker met slechts 50%. De behandeling is levenslang. Vanwege het
verhoogde risico op kanker en de levenslange behandeling, hebben patiënten
frequente poliklinische bezoeken nodig. Daarom is er een grote medische
behoefte aan behandelingen die volledige virale immuuncontrole kunnen
bewerkstelligen. Het uiteindelijke therapeutische doel van immunomodulatie met
ISA104 is volledige virale klaring. Virale klaring maakt niet alleen een einde
aan de noodzaak van levenslange behandeling met virale replicatieremmers, maar
maakt ook een einde aan levenslange poliklinische afspraken. Last but not least
zal het ook het risico op cirrose en leverkanker in betekenisvolle zin
verminderen. Virale klaring zal ook de psychosociale belasting van patiënten
met chronische HBV verminderen.
ISA104 bestaat uit een set van 12 SLP's die aminozuursequenties bevatten die
zijn afgeleid van het hepatitis B-virus: deze virale sequenties worden normaal
gesproken niet tot expressie gebracht op menselijke cellen. Het peptidevaccin
is echter ontworpen om T-celreactiviteit tegen het hepatitis B-virus en dus ook
tegen met hepatitis B geïnfecteerde hepatocyten te induceren. Kandidaten voor
deze eerste proef bij mensen zijn patiënten met HBeAg-negatieve ziekte met
langdurige virale onderdrukking en als gevolg daarvan niet-detecteerbaar viraal
DNA.
In klinische onderzoeken met een HPV16-gericht vaccin (ISA101b) (gebruikmakend
van hetzelfde vaccinplatform) bij kankerpatiënten is aangetoond dat
peptidevaccinatie met deze (ISA)-technologie over het algemeen een zeer goed
veiligheidsprofiel heeft. Specifiek bij de dosisbereiken tussen 20 en 100 µg
per peptide per injectie waren er alleen tijdens de behandeling optredende
reacties op de injectieplaats/allergische reacties van NCI-CTC-graden <2
(Melief et al, 2020). De meeste bijwerkingen in het bovengenoemde klinische
onderzoek bij patiënten met baarmoederhalskanker waren reacties op de
injectieplaats gerelateerd aan het gebruik van het adjuvans Montanide-ISA-51,
een op minerale olie gebaseerd adjuvans dat sterk lijkt op onvolledig Freund's
adjuvans; dat adjuvans zal echter niet worden gebruikt met ISA104 ISA 104 bevat
een ander adjuvans, Amplivant genaamd, dat een aangepaste versie is van de
TLR-1/2-ligand Pam3Cys. In een toxiciteitstest bij konijnen bleek Amplivant een
veel milder toxiciteitsprofiel op de lokale injectieplaats te hebben in
vergelijking met Montanide ISA-51, en dit werd herhaald in een onderzoek met
een ander vaccin met Amplivant als adjuvans (Hespecta-onderzoek, gegevens in
dossier-ISA) . Zoals bij alle vaccins, kunnen af **en toe systemische
allergische reacties optreden, die gewoonlijk met een antihistaminicum kunnen
worden behandeld.
In deze fase I/II klinische studie wordt aan patiënten gevraagd om zich te
melden voor extra polikliniekbezoeken en om extra perifere bloedafnames en
vaccinaties speciaal voor deze studie te ondergaan. Dit zijn minimaal invasieve
procedures en de bijbehorende risico's zijn beperkt.
Patiënten zullen tijdens dit onderzoek adequate en geschikte controles
ondergaan om te controleren op mogelijke (S)AE's en om het risico te
minimaliseren. De potentiële risico's die uit eerdere peptidevaccinatiestudies
zijn geïdentificeerd, worden als acceptabel beoordeeld. Perifere bloedafname
zal plaatsvinden voorafgaand aan elke en na de laatste vaccintoediening. Het
risico op bloedafnames is verwaarloosbaar.
Publiek
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Chronische HBV.
• Behandeling ondergaan op het moment van deelname aan het onderzoek en
gedurende meer dan of gelijk aan 12 maanden voorafgaand aan het begin van het
onderzoek met HBV-actieve nucleos(t)iden, met tenofovir- of
entecavir-bevattende therapie: tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF),
tenofoviralafenamide (TAF), of entecavir.
• Positieve HBsAg gedurende meer dan 6 maanden voor screening.
• Negatief voor HBeAg gedurende meer dan 6 maanden voor screening.
• HBV-DNA < kwantificatielimiet (20 IE/ml; CAP-CTM Roche Cobas).
• Beschikbare serum-ALAT-waarden (binnen 1x ULN) voor 2 verschillende
tijdstippen met een tussenpoos van 14 dagen gedurende de zes maanden
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel met ten minste
één van de bepalingen verkregen tijdens de screeningperiode.
• Leverbiopsie of fibroscan beschikbaar binnen 12 maanden voor inclusie, wat
wijst op F0-F1 fibrose.
• Bereid zijn om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie toe te passen
als de proefpersoon een man of vrouw is in de vruchtbare leeftijd, tot 12
maanden na toediening van het vaccin.
• Patiënten moeten >=18 en <= 55 jaar oud zijn en schriftelijke geïnformeerde
toestemming kunnen geven.
• Body mass index (BMI) >= 18,0 en < 32,0 kg/m2.
• Mogelijkheid om terug te keren naar het ziekenhuis voor adequate follow-up
zoals vereist door dit protocol.
• Goed kunnen communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse of Engelse taal.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH-GCP.
• Bereid zijn te voldoen aan de studiebeperkingen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Gelijktijdige infectie met HCV, HIV, HDV, HEV.
• Immuungecompromitteerd (bekende of verwachte immuundeficiëntie, ziekte of
gebruik van medicijnen die het immuunsysteem kunnen beïnvloeden).
• Geschiedenis of ander bewijs van chronische luchtweg- of hartziekte.
• Geschiedenis van een ernstige epileptische aandoening of huidig **gebruik van
anticonvulsiva en klinisch onstabiele ziekte.
• Instabiele aanhoudende ernstige psychiatrische ziekte, vooral depressie
(stabiele patiënten kunnen worden geincludeerd).
• Bewijs van een actieve of vermoede kanker of een voorgeschiedenis van
maligniteit waarbij het risico op herhaling binnen 5 jaar >20% is.
• Huidige chronische, acute of recidiverende bacteriële, schimmel- of virale
infectie die - naar het oordeel van de behandelende arts - ernstig is en
systemische therapie vereist (binnen 30 dagen voorafgaand aan screening).
• Grote orgaantransplantatie.
• Eerder een systemische antivirale, antineoplastische, immunosuppressieve of
immunomodulerende behandeling hebben gekregen anders dan Tamiflu, aciclovir
voor herpeslaesies of NUC (inclusief suprafysiologische doses steroïden of
bestraling) binnen 3 maanden voorafgaand aan opname of de verwachting dat een
dergelijke behandeling zal op elk moment tijdens de studie nodig zijn.
• Geschiedenis van HDV, HAV, HIV. Positief bepaald binnen 12 maanden voor
aanvang van de studie voor anti-HDV, anti-HAV IgM, anti-HIV.
• Patiënten van wie verwacht wordt dat ze op enig moment tijdens hun deelname
aan de studie een andere systemische antivirale therapie nodig hebben dan
Tamiflu of die door de studie wordt geboden. Uitzondering: patiënten die meer
dan 1 maand voorafgaand aan inclusie een beperkte (<7 dagen) kuur met aciclovir
voor herpeslaesies hebben gehad, worden niet uitgesloten.
• Bewijs van levercirrose (Child Pugh A-B-C).
• Totaal serumbilirubine > 2xULN bij screening.
• Geschiedenis of ander bewijs van bloeding uit oesofageale varices of andere
aandoeningen die passen bij gedecompenseerde leverziekte.
• Geschiedenis of ander bewijs van een medische aandoening die verband houdt
met een andere chronische leverziekte dan HBV (bijv. hemochromatose,
auto-immuunhepatitis, metabole leverziekten waaronder de ziekte van Wilson en
alfa1-antitrypsinedeficiëntie, alcoholische leverziekte, blootstelling aan
toxines, thalassemie).
• Leversteatose op echografie bij afwezigheid van bovengenoemde aandoeningen en
bij afwezigheid van leverfibrose (histologie of fibroscan F0-F1) en met
verhoogd serum-ALAT.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Aantal neutrofielen < 1.500 cellen/mm3 of aantal bloedplaatjes < 80.000
cellen/mm3 bij screening.
• Hemoglobine <7,1 mmol/L (<11,5 g/dL) voor vrouwen en <7,8 mmol/L (<12,5 g/dL)
voor mannen bij screening.
• Serum creatininespiegel >1,5xULN bij screening.
• Patiënten met een waarde van alfa-fetoproteïne >2xULN, tenzij stabiliteit
(minder dan 10% toename) is gedocumenteerd gedurende ten minste de voorgaande 3
maanden.
• Bewijs van actueel gebruik van harddrugs en/of alcoholmisbruik (>20g/dag voor
vrouwen en >30g/dag voor mannen)
• Geen andere vaccinatie of booster binnen 14 dagen van een behandelingsdag
(zowel voor als na een behandelingsdag).
• Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen, vaccins of hulpmiddelen*
binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per
jaar.*Exclusief onderzoeken waarbij lichaamsmateriaal wordt gedoneerd,
uitsluitend voor biobanking of onderzoek.
• Gedocumenteerde allergie voor het vaccin of een van de componenten ervan.
• Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte of andere aandoeningen
waardoor de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zou zijn
voor het onderzoek.
• Klinisch significante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratoriumtestresultaten (inclusief bloedchemie, hematologie en
urineonderzoek). In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen
tests die tijdens de screening zijn uitgevoerd vóór randomisatie worden
herhaald om de geschiktheid te bevestigen of als klinisch irrelevant worden
beoordeeld voor gezonde proefpersonen.
• Bewijs van een andere actieve of chronische ziekte (hematologische, nier-,
lever-, cardiovasculaire, neurologische, endocriene, gastro-intestinale,
oncologische, pulmonale, immunologische of psychiatrische stoornis) of
aandoening die interfereert met, of waarvoor de behandeling interfereert met,
de uitvoering van het onderzoek, of dat naar het oordeel van de onderzoeker een
onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou vormen (na een gedetailleerde
medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies (systolische
en diastolische bloeddruk en lichaamstemperatuur)). Kleine afwijkingen van het
normale bereik kunnen worden geaccepteerd, indien de onderzoeker oordeelt dat
deze niet klinisch relevant zijn.
• Asplenie.
• Verlies of donatie van meer dan 500 ml bloed binnen 1 maand tot screening of
voornemen om bloed of bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek.
• Positieve test op drugs of drug misbruik bij screening.
• Heeft lichaamskunst (bijv. tatoeages) of afwijkingen die de waarneming van
reacties op de injectieplaats kunnen verstoren.
• Voorgeschiedenis van bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie,
coagulopathie of trombocytenaandoening waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen
nodig zijn), significante bloedingen of blauwe plekken na intramusculaire
injecties of venapuncties, of die momenteel anticoagulantia krijgen.
• Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de therapietrouw, het
onderzoeksgedrag of de interpretatie van de resultaten zou kunnen verstoren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-518355-36-00 |
| CTIS | CTIS2024-518355-36-01 |
| EudraCT | EUCTR2022-002194-28-NL |
| CCMO | NL81713.078.22 |