Een fase 2-onderzoek met meerdere cohorten naar op daratumumab gebaseerde behandelingen bij deelnemers met amyloïd lichte keten (AL) amyloïdose

Daratumumab is een humaan IgG1-monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich met hoge
affiniteit bindt aan een uniek epitoop op CD38, een transmembraanglycoproteïne.
Het is een gerichte immunotherapie gericht op tumorcellen die hoge niveaus van
CD38 tot expressie brengen, zoals plasmacellen van deelnemers met AL-amyloïdose.

In dit onderzoek wordt geen formele statistische hypothese getoetst. Het doel
van het onderzoek is het genereren van beschrijvende gegevens:

Cohort 1: het cardiale veiligheidsprofiel karakteriseren dat uitgestelde
toediening van VCd (cohort 1 groep B) kan ondersteunen als een mogelijke
inperkingsstrategie voor cardiale voorvallen vs. onmiddellijke toediening van
VCd (cohort 1 groep A) bij deelnemers met pas gediagnosticeerde systemische
AL-amyloïdose met hartbetrokkenheid die behandeld worden met SC daratumumab.

Cohort 2: verifiëren of SC daratumumab (toegediend in combinatie met VCd) bij
raciale en etnische minderheden, waaronder zwarte of Afro-Amerikaanse
deelnemers, eenzelfde farmacokinetisch (PK), immunogeniciteits-, veiligheids-
en werkzaamheidsprofiel vertoont als bij de totale populatie aan deelnemers met
pas gediagnosticeerde AL-amyloïdose.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507069-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstellingen voor het onderzoek zijn:
Cohort 1: de hartveiligheid karakteriseren van verschillende behandelkuren met
daratumumab, cyclofosfamide, bortezomib, en dexamethason (D-VCd) (groep A:
onmiddellijke behandeling met daratumumab + VCd en groep B: daratumumab +
uitgesteld VCd) bij pas gediagnosticeerde systemische AL-amyloïdose met
hartbetrokkenheid, en mogelijke inperkingsstrategieën vaststellen (monitoring
van hartgezondheid/-prestaties via elektrocardiogram (ECG), echocardiografie
(ECHO), 6 minuten wandeltest, biomarkers [Troponine T, hs TroponineT, en
N-terminaal pro-hersennatriuretisch peptide [NT-proBNP]] voor het vastleggen
van klinische inperkingsstrategieën naast vergelijking van verschillende
behandelingsskuren) voor cardiale toxiciteit.

Cohort 2: de farmacokinetiek van subcutaan (SC) daratumumab karakteriseren bij
raciale en etnische minderheden, waaronder zwart of Afro-Amerikaans, met pas
gediagnosticeerde AL-amyloïdose behandeld met SC daratumumab in combinatie met
VCd.

De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de totale
werkzaamheid en het veiligheidsprofiel, waaronder cardiale voorvallen,
beoordelen.

Dit is een multicenter, multicohort, open-label, fase 2-onderzoek bij
deelnemers met nieuw gediagnosticeerde systemische AL -myloïdose om het
volgende te karakteriseren:
· Cohort 1: veiligheid van SC daratumumab + VCd (groep A) vs. daratumumab met
uitgestelde toediening van VCd (groep B) bij pas gediagnosticeerde systemische
AL-amyloïdose met cardiaal Mayo-stadium II en IIIa hartbetrokkenheid.
· Cohort 2: Farmacokinetiek, immunogeniciteit, veiligheid en werkzaamheid van
SC daratumumab bij raciale en etnische minderheden, waaronder zwarte of
Afro-Amerikaanse deelnemers, met pas gediagnosticeerde systemische
AL-amyloïdose die behandeld worden met D-VCd.
De veiligheid en functie van het hart (ECG, ECHO, 6 minuten wandeltest,
biomarkers [Troponine T, hs Troponine T en NT-proBNP]), PK en immunogeniciteit
worden voor beide cohorten beoordeeld. De gegevens die uit dit onderzoek worden
verkregen, zullen informatie verschaffen over het farmacokinetisch profiel van
SC daratumumab bij deelnemers met pas gediagnosticeerde systemische
AL-amyloïdose met hartbetrokkenheid en bij raciale en etnische minderheden met
AL-amyloïdose.

Tijdens de screeningsperiode geven alle deelnemers schriftelijke toestemming
voor deelname aan het onderzoek en worden ze binnen 28 dagen voor dag 1 van
cyclus 1 gescreend op geschiktheid voor het onderzoek (voor deelnemers die
massaspectrometrietypering nodig hebben, wordt de screeningsperiode verlengd
tot 42 dagen). Voorafgaand aan inschrijving moet aan alle geschiktheidscriteria
worden voldaan. Vrijstellingen zijn niet toegestaan. Deelnemers moeten binnen 7
dagen na goedkeuring van de inschrijving met de behandeling beginnen.
Alle behandelingscycli hebben een lengte van 28 dagen (± 5 dagen). De deelnemer
krijgt de onderzoeksbehandeling tot onverdraagbare toxiciteit, start van de
volgende behandeling, intrekking van de toestemming of afronding van 24 cycli,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Cardiale voorvallen en klinische
tekenen en symptomen van cardiale AL-amyloïdose worden verzameld gedurende 12
maanden vanaf cyclus 1 dag 1, ongeacht stopzetting van de behandeling of start
van daaropvolgende behandeling. Daarnaast worden ook klinische tekenen en
symptomen van cardiale AL-amyloïdose verzameld bij het EvB-bezoek.

Naast beoordelingen van werkzaamheid en veiligheid, worden monsters voor
farmacokinetiek, immunogeniciteit, verkennende biomarkers en door de patiënt
gemelde resultaten (PRO*s) afgenomen bij alle deelnemers. Alle
onderzoeksbeoordelingen worden uitgevoerd volgens het activiteitenschema.

De onderzoeksbehandeling wordt toegediend in cycli van 28 dagen (± 5 dagen) voor alle behandelingsgroepen. Cohort 1 groep A en cohort 2: De dosering gaat van start met de eerste dosis SC daratumumab (1800 mg) op dag 1 van cyclus 1. SC daratumumab wordt wekelijks toegediend tijdens cyclus 1 en 2, elke 2 weken (q2w) (dag 1 en 15) tijdens cyclus 3 tot 6, en daarna elke 4 weken (q4w) (dag 1 van elke cyclus) tot een maximum van 24 behandelingscycli of het begin van een volgende behandeling. Vanaf cyclus 1 dag 1 wordt VCd wekelijks toegediend (dag 1, 8, 15, 22) in elke cyclus van 28 dagen gedurende maximaal 6 cycli (cyclus 6 dag 22). Cohort 1 groep B: De dosering gaat van start met de eerste dosis SC daratumumab (1800 mg) op dag 1 van cyclus 1. SC daratumumab wordt wekelijks toegediend tijdens cyclus 1 en 2, q2w (dag 1 en 15) tijdens cyclus 3 tot 6, en daarna q4w (dag 1 van elke cyclus) tot een maximum van 24 behandelingscycli of het begin van een volgende behandeling. Vanaf cyclus 4 dag 1 wordt VCd wekelijks toegediend (dag 1, 8, 15, 22) in elke cyclus van 28 dagen gedurende maximaal 6 cycli (cyclus 9 dag 22).

Indien proefpersonen de studie volledig afmaken, moeten ze ongeveer 48 keer in
twee jaar naar de studielocatie komen. In totaal krijgen deelnemers 34 keer een
subcutane injectie met de studiemedicatie. Kans op bijwerkingen en risico's
staan vermeld in het ICF in sectie 5 (p. 9-13) en in bijlage D (p. 29-34). Zie
ook de antwoorden op vragen E9 en E9a.