Primair- Immunologisch karakteriseren van imiquimod-geïnduceerde ontsteking na 7-daagse blootstelling van gezonde huid;- Het evalueren van lokale complement activering/deposities na een langdurige topicale imiquimod challenge;- Evalueren van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immuunstoornissen NEG
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Cytokinen en immuuncellen in huidbiopten
- Lokale complementfactoren in huidbiopten
- Complementfactoren en activeringsmarkers in bloedmonsters
Secundaire uitkomstmaten
- Perfusie door LSCI
- Erytheem door Antera 3D en klinische evaluatie
Achtergrond van het onderzoek
Een ontsteking is een reactie op beschadigd weefsel en/of pathogenen die
resulteert in cellulaire activatie en het vrijkomen van cytokinen. Hoewel
ontsteking in principe een fysiologisch proces is, kan een overmatige en/of
slecht gereguleerde ontstekingsreactie in sommige gevallen schadelijk zijn voor
de gastheer, wat het geval is bij veel ontstekingsziekten.
Toll-like receptoren behoren tot de familie van patroonherkenningsreceptoren
(PRR's). Deze sterk conserved receptoren herkennen pathogeen-geassocieerde
moleculaire patronen (PAMP's) en gevaar-geassocieerde moleculaire patronen
(DAMP's). Detectie van PAMPs door mediatoren van de aangeboren immuniteit
brengt meerdere componenten van het immuunsysteem in gang, waaronder het
complementsysteem. Een onderdeel van het complementsysteem is een verzameling
eiwitten (C5-C9) die, wanneer geactiveerd, aggregaten vormen die gaten
veroorzaken in de celmembranen van microben, waardoor de cellen worden gedood
door lysis. Het complementsysteem omvat ook serumglycoproteïnen die, wanneer
geactiveerd, de opname van micro-organismen door fagocyten bevorderen
(opsonisatie). Als zodanig is het complementsysteem een eerste
verdedigingslinie voor het bestrijden van ziekteverwekkers en het opruimen van
apoptotische cellen. Wanneer het echter hyperactief is, is het een drijvende
kracht achter verschillende autoimmuun- en ontstekingsziekten, waardoor het een
interessant doelwit wordt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Een in vivo
complementactiveringsmodel zou van groot nut zijn voor de klinische evaluatie
van de farmacologische activiteit van nieuwe complement-gerichte
onderzoeksmiddelen, maar een dergelijk model is momenteel niet beschikbaar.
Doel van het onderzoek
Primair
- Immunologisch karakteriseren van imiquimod-geïnduceerde ontsteking na
7-daagse blootstelling van gezonde huid;
- Het evalueren van lokale complement activering/deposities na een langdurige
topicale imiquimod challenge;
- Evalueren van de systemische activatie van complement na blootstelling aan
imiquimod
Secundair
- Het karakteriseren van de klinische respons op langdurige imiquimod challenge
gedurende een 7-daagse imiquimod behandelingsperiode;
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center, inflammatoire challenge studie bij gezonde
vrijwilligers, om de immuuncel- en complementactivering door langdurige
blootstelling aan imiquimod te evalueren. 10 vrijwilligers zullen imiquimod als
challenge-agent toegediend krijgen op getape-stripte huid, gevolgd door
meerdere biopten van de challenge-locaties. Bovendien zal één gebied gedurende
7 dagen met imiquimod worden behandeld en alleen in de loop van de tijd
niet-invasief worden gevolgd (lokale perfusie en erytheem).
Onderzoeksproduct en/of interventie
ALDARA 5% creme
Inschatting van belasting en risico
Aldara 5% ®, op de markt sinds 1997, is een topiicale crème die 50 mg/g
imiquimod bevat. Aldara is geregistreerd voor verschillende indicaties,
waaronder basaalcelcarcinoom, actinische keratose en genitale en peri-anale
wratten. Zie de samenvatting van de productkenmerken (SPC) in D2 voor
aanvullende niet-klinische en klinische informatie. CHDR heeft de afgelopen 3
jaar meerdere topicale imiquimod challenge studies uitgevoerd, zonder enige
veiligheidsproblemen. In deze studies werd imiquimod toegepast in een dosering
van 5 mg (100 mg Aldara®), met een maximum van 15 mg imiquimod (CHDR1430) en 60
mg (CHDR1631) per dag gedurende 2 of 3 opeenvolgende dagen. In deze studie zal
imiquimod gedurende 7 opeenvolgende dagen worden toegepast. Per proefpersoon
zullen vijf (5) gebieden op de rug met imiquimod worden behandeld.
Hoewel CHDR nog geen ervaring heeft met 7-daagse behandeling van IMQ, hebben
studies bij kankerpatiënten aangetoond dat 7-daagse behandeling (zowel eenmaal
daags als tweemaal daags) of zelfs 12 weken behandeling (eenmaal daags of 5
keer per week) goed worden verdragen. Bij de behandeling van Lentigo Maligna
wordt imiquimod gedurende 12 opeenvolgende weken dagelijks toegepast. Niettemin
zijn er enkele potentiële huidreacties, waaronder erytheem, oedeem, blaasjes,
erosies/ulceraties, tranen/exsudaat, schilfering/schilfering/droogheid en
korstvorming/korstvorming. Omdat CHDR geen eerdere ervaring heeft met
toepassing van imiquimod gedurende 7 opeenvolgende dagen, moeten mogelijke
huidreacties tijdens de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd. Dagelijks
huidonderzoek door een getrainde arts zal plaatsvinden om het risico van
ernstige huidreacties te beperken. Als er tekenen van ulceraties optreden, zal
de behandeling met imiquimod onmiddellijk worden stopgezet. Elke lokale
ontsteking veroorzaakt door imiquimod zal naar verwachting verdwijnen na
beëindiging van de behandeling, zonder effecten op lange termijn.
Aangezien psoriasis-exacerbaties als gevolg van imiquimod-behandeling zijn
beschreven, worden psoriasispatiënten en patiënten met andere
auto-immuunziekten en huidziekten uitgesloten van deelname aan dit onderzoek om
potentiële risico's tot een minimum te beperken.
Huidbiopten
Aangezien complementdepositie alleen histologisch kan worden beoordeeld, zijn
huidbiopten in deze studie onmisbaar. De biopten zullen op een minimaal
invasieve manier worden afgenomen. Aangezien de diameter slechts 4 mm bedraagt,
zijn geen chirurgische hechtingen nodig. Proefpersonen met een donker huidtype
(Fitzpatrick IV - VI) hebben een hoger risico op de ontwikkeling van
hypertrofische littekens of keloïden, en zullen daarom niet in deze studie
worden opgenomen.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, 18 tot en met 45 jaar oud.
De gezonde status wordt gedefinieerd als afwezigheid van tekenen van een
actieve of chronische ziekte na een gedetailleerde medische en chirurgische
anamnese, een volledig lichamelijk onderzoek met inbegrip van vitale functies,
een ECG met 12 afleidingen, hematologie, bloedchemie, bloedserologie en
urineonderzoek. In geval van onzekere of twijfelachtige resultaten kunnen de
tests die tijdens de screening worden uitgevoerd, vóór de randomisatie worden
herhaald om te bevestigen of de tests klinisch irrelevant worden geacht voor
gezonde proefpersonen;
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2 en een minimumgewicht van 50 kg,
inclusief;
3. Fitzpatrick huidtype I-III (Kaukasisch);
4. Proefpersonen en hun partners die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens de duur van het onderzoek;
5. In staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
en zich te houden aan de beperkingen van de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die in aanmerking komen, mogen bij de screening aan geen van de
volgende uitsluitingscriteria voldoen:
1. Voorgeschiedenis van pathologische littekenvorming (keloïd, hypertrofisch
litteken) of keloïden of chirurgische littekens in het doelbehandelingsgebied
die naar het oordeel van de onderzoeker de dosering en/of meting in de proef
zouden beperken of verstoren;
2. Gediagnosticeerd met psoriasis of familiegeschiedenis van psoriasis
3. Voorgeschiedenis van huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom,
melanoom);
4. Een huidige en/of terugkerende klinisch significante huidaandoening hebben
op de plaats van behandeling (bijv. atopische dermatitis); inclusief tatoeages;
5. Gebruik van immunosuppressieve of immunomodulerende medicatie binnen 30
dagen voorafgaand aan de inschrijving of gepland om te gebruiken in de loop van
het onderzoek;
6. Gebruik van topische medicatie (op recept of vrij verkrijgbaar) binnen 30
dagen voor toediening van het studiegeneesmiddel, of minder dan 5
halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) in het lokale
behandelgebied;
7. Deelname aan een onderzoek met geneesmiddelen of hulpmiddelen binnen 3
maanden voorafgaand aan de screening of meer dan 4 keer per jaar;
8. Verlies of donatie van meer dan 500 ml bloed binnen drie maanden voorafgaand
aan screening of donatie van plasma binnen 14 dagen voor screening;
9. Elke (medische) aandoening die naar de mening van de onderzoeker de
veiligheid of de therapietrouw van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of
een succesvolle voltooiing van de klinische studie door de patiënt zou kunnen
verhinderen;
10. Elke vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste IMQ-dosering of
gepland in de loop van het onderzoek, met uitzondering van vaccinatie voor
SARS-CoV-2;
11. Vaccinatie voor SARS-CoV-2 binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste
IMQ-dosering, of gepland in de loop van het onderzoek;
12. Chronische infectie met HIV, hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Een
positieve HBV-oppervlakte-antigeentest (HBsAg) bij screening sluit een
proefpersoon uit;
13. Een voorgeschiedenis van voortdurende, chronische of terugkerende
infectieziekte;
14. Huidige roker en/of regelmatige gebruiker van andere nicotinebevattende
producten (bv. pleisters);
15. Drugs- of middelenmisbruik in de voorgeschiedenis of op dit moment dat door
de hoofdonderzoeker (of een medisch gekwalificeerde aangewezen persoon) als
belangrijk wordt beschouwd, inclusief een positieve drugsscreening in de urine.
16. Eerder gebruik van Aldara (imiquimod crème) 3 maanden voorafgaand aan het
baselinebezoek;
17. Vrijwilligers met klinisch relevante infecties.
18. Overgevoeligheid voor dermatologische marker bij screening
19. Bruin worden door zonnebaden, overmatige blootstelling aan de zon of een
zonnebank binnen 3 weken voor inschrijving.
20. Zwanger, een positieve zwangerschapstest, de intentie om zwanger te worden,
of borstvoeding geven
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-005429-26-NL |
| CCMO | NL79321.056.21 |