De effecten van intermitterend vasten (*timed-restricted eating*) op de insulinegevoeligheid, vetstofwisseling en leververvetting in volwassenen met obesitas en insuline resistentie

Obesitas is een alarmerende pandemie en de prevalentie ervan neemt nog steeds
toe. Het gezondheidsrisico dat zij lopen is zorgwekkend. Mensen met obesitas en
insulineresistentie hebben een aanzienlijk verhoogd risico op het ontstaan van
ziekte, inclusief type 2 diabetes mellitus, cardiovasculaire ziekte,
leververvetting en verschillende soorten kanker; deze ziektes geven een hoog
risico op vroegtijdig overlijden. Daar komt bij dat de huidige behandelingen
voor obesitas en daaraan gerelateerde ziektes op dit moment ontoereikend zijn:
de lange termijnresultaten van dieetinterventies zijn vooralsnog
teleurstellend, farmacotherapeutische therapieën zijn vooralsnog beperkt
effectief en bariatrische chirurgie is een invasieve, last-resort therapie. De
sterk verhoogde morbiditeit en mortaliteit, tezamen met de nog steeds groeiende
prevalentie en incidentie van obesitas, maken de beoogde onderzoekspopulatie
tot een omvangrijke en ongunstige risicogroep. De erkenning van de ernst
daarvan is van wezenlijk belang. Bovendien heeft de COVID-19 pandemie de
onderliggende obesitaspandemie verder blootgelegd en daarmee de urgentie tot
het aanpakken ervan onderstreept. De noodzaak van kosten-effectieve,
minimaal-invasieve interventies om obesitas en daarmee samenhangende
gezondheidsrisico*s te reduceren is groot. Een effectieve dieetinterventie, die
niet leidt tot compensatoire hongergevoelens, een sterke daling in
rustmetabolisme en/of een *jojo-effect*, leent zich hier bij uitstek voor.
Eerder onderzoek suggereert dat time-restricted eating (TRE) kan leiden tot
verbeteringen in meerdere metabole uitkomsten, zoals insulineresistentie,
leververvetting en hyperglycaemie. Tevens wordt een mogelijk additionele
verbetering gezien wanneer de voedselinname zich tot de ochtenduren beperkt
(early TRE), alhoewel meer onderzoek nodig is om te bepalen wat de optimale
innametijden zijn (meal timing). Bovendien is nog onvoldoende onderzocht wat de
effecten zijn van time-restricted eating en meal timing bij vrouwen met
obesitas. Daarvoor is een dieetinterventie studie nodig onder zowel mannen als
vrouwen met obesitas om het verschil in effect van early versus late TRE op
verschillende metabole uitkomsten te onderzoeken.

Primaire doelstellingen: Het bepalen van de effecten van gecombineerde
isocalorische TRE en maaltijdtiming op insulinegevoeligheid.

Secundaire doelstellingen: Het bepalen van de effecten van gecombineerde
isocalorisch TRE en maaltijdtiming op levervetgehalte, de novo lipogenese,
energieverbruik in rust en substraatoxidatierates, insulinesignalering,
darmpeptiden, hersenactiviteit, gedrag, immuunsysteem en slaappatroon en
-kwaliteit.

Gerandomiseerd-gecontroleerd cross-over interventiestudie

Dieetinterventie waarbij proefpersonen een isocalorisch, tijdbeperkt dieet volgen (eetperiode van 10 uur, gevolgd door 14 uur vasten) met ofwel de meeste calorieën in de ochtend ofwel de meeste calorieën in de avond

Risicobeoordeling
- Stabiele isotopen worden gebruikt als tracers en hebben geen radioactieve
eigenschappen. Alle stabiele isotopen gedragen zich als hun natuurlijke
substraten en zijn eerder zonder nadelige effecten gebruikt bij infusie of
opname in tracerhoeveelheden. Af en toe kan inname van zwaar water leiden tot
een tijdelijke duizeligheid.
- Veneuze bloedafname kan kortdurend pijnlijk zijn. Er is een laag risico op
lokale flebitis, wat onaangenaam is, maar vanzelf weer verdwijnt. In de studie
zullen we 15 ml bloed afnemen voor screening en 100 ml gedurende elke
studiedag. Het totale bloedvolume dat tijdens het hele onderzoek wordt
afgenomen, is 400 ml.
- MRI is een niet-invasieve methode voor beeldvorming. Alle proefpersonen
krijgen vooraf uitgebreide informatie over de MRI-procedures. Deelnemers met
een contra-indicatie voor MR-scanning (bijv. pacemakers, claustrofobie, etc.)
worden uitgesloten. Tijdens het onderzoek is er een kleine kans op incidentele
bevindingen. Met name bij de MRI-scan kunnen afwijkingen worden waargenomen.
Hoewel de betrokken onderzoekers niet zijn opgeleid om afwijkingen op te
sporen, zullen zij bij twijfel een radioloog/neuroloog raadplegen. Indien de
afwijking als (potentieel) klinisch relevant wordt beoordeeld, wordt contact
opgenomen met een arts. Door ondertekening van het geïnformeerde
toestemmingsformulier gaat de proefpersoon akkoord met deze procedure. Als
proefpersonen het er niet mee eens zijn, kunnen ze niet deelnemen aan de studie.
- Biopsieën van spier- en onderhuids vetweefsel kunnen leiden tot licht ongemak
van de injectie met lidocaïne. Een mogelijke complicatie is een lokaal hematoom
in het biopsiegebied, dat in de volgende dagen spontaan zal verdwijnen.
Bloeding van de biopsieplaats kan optreden, maar dit risico wordt
geminimaliseerd door personen met stollingsstoornissen uit te sluiten (zie
uitsluitingscriteria) en door lokale hemostase te controleren. De dag(en) na de
biopsieën zullen deelnemers een pijnlijk gevoel ervaren op de biopsielocaties.
- Time-restricted eating omvat een vastenperiode (hier 14 uur) die
waarschijnlijk langer is dan de deelnemers gewend zijn. Deelnemers kunnen
daarom een gevoel van lichte ongemak ervaren, maar aangezien de
dieetinterventie isocalorisch is en er geen glucoseverlagende medicijnen worden
gebruikt, zijn er geen symptomen van gevaar, d.w.z. hypoglykemie, te verwachten.
- Toekomstige restricties en maatregelen rondom de COVID-19 pandemie zijn
aannemelijk, maar hoeven het onderzoek niet negatief te beïnvloeden. Uiteraard
staat de veiligheid van de onderzoeksdeelnemers bovenaan. Met inachtneming van
de ziekenhuisbrede voorschriften teneinde de verspreiding van het SARS-CoV-2
zoveel mogelijk tegen te gaan, zijn wij ervan overtuigd dat de uitvoerbaarheid
van deze studie niet in het geding komt. Zo hebben soortgelijke
dieetinterventies binnen onze onderzoeksgroep tot nu toe ook doorgang kunnen
vinden. Bovendien wordt juist het volgen van een dieet door bijvoorbeeld een
lockdown niet belet. Daarnaast vinden de onderzoeksdagen (op de MRI na) plaats
in een aparte kamer op de afdeling (privé), waar op dat moment geen andere
deelnemers of patiënten komen. Dusdanig strenge maatregelen dat de studie ten
einde moet worden gebracht, zijn onzes inziens niet waarschijnlijk op korte
termijn. Ten slotte benadrukt de COVID-19 pandemie juist het belang van dit
onderzoek. Obesitas als een van de risicofactoren op het ontwikkelen van een
ernstig beloop van COVID-19, maakt dat juist nu het reduceren van obesitas
cruciaal is en prioriteit heeft. Al met al denken wij dat de COVID-19 pandemie
ons onderzoek niet zal belemmeren en dat ons onderzoek nu meer dan ooit van
belang is.

We realiseren ons dat sommige procedures in dit onderzoeksprotocol tot lichte
ongemak kunnen leiden. Rekening houdend met alle argumenten (inclusief onze
ervaring, bijwerkingen beschreven in de literatuur, mogelijk onbekende risico's
en de onderzoekspopulatie), is onze inschatting dat deelname gepaard gaat met
een kleine kans op matige schade, en - in vergelijking met standaard
patiëntenzorg - het algehele risico kan worden aangemerkt als marginaal
(Kwaliteitsborging mensgebonden onderzoek 2.0, NFU, oktober 2012). De
beschreven procedures zijn noodzakelijk om onze doelstellingen te bereiken. Wij
zijn van mening dat de lasten en risico's van deelname tot een minimum beperkt
zullen blijven en dat de wetenschappelijke waarde van onze bevindingen opweegt
tegen de beschreven risico's. De deelnemers zouden direct de voordelen ervaren
en de resultaten kunnen geëxtrapoleerd worden op de meerderheid van obese
populatie.