Het beoordelen van de werkzaamheid en farmacodynamiek (FD) van ELX/TEZ/IVA
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Respiratoire aandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in percentage voorspeld
geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (ppFEV1) tot en met week 24
Secundaire uitkomstmaten
• Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van SwCl tot en met
week 24
• Absolute verandering in ademhalingsdomeinscore van de aangepaste vragenlijst
voor cystische fibrose (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory
domain, CFQ-R RD) vanaf de uitgangswaarde tot en met week 24
• Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in body mass index
(BMI) in week 24
• Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van gewicht in week 24
• Aantal pulmonale exacerbaties (PEx) tot en met week 24
• Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen op basis van AE's, klinische
laboratoriumwaarden, ECG's, vitale parameters en pulsoximetrie
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte met
ernstige, chronisch invaliderende morbiditeiten en hoge vroegtijdige
mortaliteit waarvoor momenteel geen genezing bestaat. CF treft meer dan 80.000
personen wereldwijd, waaronder meer dan 49.000 mensen in de EU.
CF wordt veroorzaakt door een verminderde hoeveelheid en/of functie van het
CFTR-eiwit als gevolg van mutaties in het CFTR-gen. CFTR is een ionenkanaal dat
de stroom van chloride en andere ionen over epitheel in verschillende weefsels
reguleert, waaronder de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale
organen, en zweetklieren. Verminderde CFTR-hoeveelheid of -functie resulteert
in het niet reguleren van chloridetransport in deze weefsels, wat leidt tot de
multisysteempathologie geassocieerd met CF. Progressief verlies van longfunctie
is de belangrijkste doodsoorzaak.
De meest voorkomende ziekteveroorzakende mutatie is F508del: ongeveer 85% van
de personen in de VS en 80% van de personen in Europa2 heeft ten minste één
F508del-mutatie. In de EU komen patiënten met één F508del-mutatiein aanmerking
voor behandeling met de CFTR-modulator ELX/TEZ/IVA (Kaftrio*/Trikafta*). Het
ELX/TEZ/IVA regime is het eerste geneesmiddel waarvan een klinisch voordeel is
aangetoond voor patiënten met een enkele F508del-mutatie, ongeacht de mutatie
op de tweede allel. Het fase 3-programma bij proefpersonen met CF van 6 jaar en
ouder toonde aan dat behandeling met ELX/TEZ/IVA aanzienlijke verbeteringen tot
gevolg heeft in longfunctie, CFTR-functie, en voedingstoestand in deze
populatie, en was over het algemeen veilig en goed verdragen met een laag
percentage stopzetting van de behandeling.
De cruciale ELX/TEZ/IVA fase 3 toonde werkzaamheid bij proefpersonen met ten
minste één F508del-mutatie. Er is echter aangetoond dat meer dan 160 extra
CFTR-mutaties in vitro reageren op ELX/TEZ/IVA. CF-patiënten met deze mutaties
hebben momenteel geen geïndiceerde CFTR-modulatorbehandeling in de EU,
desalniettemin wordt van hen verwacht dat ze klinisch voordeel halen uit
ELX/TEZ/IVA op basis van (1) het huidige begrip van de biologie van de
CFTR-mutaties (2) het bekende mechanisme waardoor CFTR-modulatoren inwerken op
defecte CFTR-eiwitten die deze mutaties bevatten (3) in vitro bewijs dat
aangeeft dat deze eiwitten op ELX/TEZ/IVA reageren en (4) de vastgestelde
relatie tussen in vitro responsiviteit en klinisch voordeel.
Doel van het onderzoek
Het beoordelen van de werkzaamheid en farmacodynamiek (FD) van ELX/TEZ/IVA
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase 3-onderzoek
met parallelgroepen. Proefpersonen van 6 jaar en ouder met een in aanmerking
komende niet-F508del ELX/TEZ/IVA-responsieve CFTR-mutatie en geen uitsluitende
mutaties kunnen geschikt zijn voor inschrijving. Geschikte
ELX/TEZ/IVA-responsieve mutaties omvatten minimale functie (MF)-achtige en
residuele functie (RF)-achtige mutaties. Van MF-achtige mutaties wordt ofwel
(1) voorspeld dat ze resulteren in geen functioneel CFTR-eiwit of (2) niet
reageren op IVA of TEZ/IVA. RF-achtige mutaties resulteren in een resterende
CFTR-functie. Uitsluitende mutaties zijn al geïndiceerd voor
CFTR-modulatorbehandeling.
Proefpersonen worden 2:1 gerandomiseerd (ELX/TEZ/IVA-groep : placebogroep).
Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van ppFEV1, bepaald tijdens de
screeningsperiode (<70 versus >=70), leeftijd ten tijde van het screeningsbezoek
(<18 versus >=18 jaar) en CFTR-mutatiegroep (RF-achtige mutatie versus geen
RF-achtige mutatie).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Actief bestanddeel: ELX (VX 445)/TEZ (VX 661)/IVA (VX 770) Activiteit: ELX en TEZ zijn CFTR-correctoren; IVA is een CFTR potentiator Sterkte en toedieningsweg: ELX/TEZ/IVA vaste dosiscombinatie (fixed-dose combination, FDC) tabletten voor orale toediening in de volgende sterktes: • ELX 100 mg/TEZ 50 mg/IVA 75 mg • ELX 50 mg/TEZ 25 mg/IVA 37.5 mg Actief bestanddeel: IVA (VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator Sterkte en toedieningsweg: IVA-tabletten voor orale toediening in de volgende sterktes: • IVA 150 mg • IVA 75 mg
Inschatting van belasting en risico
Risico's geassocieerd met de drievoudige combinatiebehandeling elexacaftor
(ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) (aangeduid als ELX/TEZ/IVA):
Tot op heden is ELX/TEZ/IVA in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan
600 deelnemers met cystische fibrose van 6 jaar en ouder. Daarnaast werd ELX
alleen of in combinatie met TEZ/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde
vrijwilligers.
De bijwerkingen geassocieerd met ELX/TEZ/IVA worden vermeld of beschreven in de
onderstaande tekst. Voor de vermelde bijwerkingen worden de percentages
weergegeven van mensen met cystische fibrose in een groot onderzoek die deze
bijwerkingen hebben ervaren.
• hoofdpijn (17%)
• diarree (13%)
• infecties van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid) (12%)
• verhoging van leverenzymen in het bloed (kan een teken zijn van een
leverprobleem) (11%)
• uitslag (11%)
• buikpijn (10%)
• verstopte neus (9%)
• verhoging van bloedenzym met de naam creatinefosfokinase (kan een teken zijn
van een spierprobleem) (9%)
• loopneus (8%)
Veiligheidscontrole in dit onderzoek:
Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA werden hoge leverenzymen in het bloed
waargenomen. Verhoogde leverenzymen kunnen een teken zijn van leverletsel. Deze
abnormale leverenzymen kunnen mogelijk verbeteren nadat gebruik van het
onderzoeksmiddel is gestopt.
Behalve veranderingen in laboratoriumtesten zijn de symptomen van
leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid omvatten.
In ernstige gevallen kan belangrijke leverschade permanent worden en zelfs
levensbedreigend zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte (bijvoorbeeld
cirrose en/of portale hypertensie) is er een groter risico op verslechtering
van de leverfunctie. De verslechtering van de leverfunctie kan leiden tot een
noodzaak voor levertransplantatie.
Bij sommige kinderen of adolescenten die werden behandeld met IVA-bevattende
middelen, werd een afwijking van de ooglens (cataract) opgemerkt. Een verband
tussen deze geneesmiddelen en cataracten is onzeker, maar kan niet worden
uitgesloten.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA werd een stijging van de bloeddruk gezien.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA werd uitslag waargenomen. Bij
onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met ELX/TEZ/IVA, werd uitslag vaker
waargenomen bij vrouwen, vooral bij vrouwen die hormonen namen om zwangerschap
te voorkomen. In sommige gevallen was de uitslag ernstig, vereiste deze
behandeling of leidde deze tot stopzetting van ELX/TEZ/IVA. De uitslag werd
beter nadat het onderzoeksmiddel werd stopgezet.
Het onderzoeksmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten, een
suiker dat in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in een
enkele pil is ongeveer gelijk aan de hoeveelheid in één theelepel melk. Het is
onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij mensen
die een lactose-intolerantie hebben.
Risico*s van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Vele daarvan zijn
licht, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk voor de
deelnemer zijn. Er zijn bepaalde kruidenmedicijnen, zoals sint-janskruid en
bepaalde vruchten en vruchtensappen (zoals grapefruit of producten die daarvan
zijn gemaakt), die de deelnemer tijdens het onderzoek niet mag nemen.
Publiek
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728 NZ
NL
Wetenschappelijk
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728 NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon (of de wettelijk benoemde en bevoegde vertegenwoordiger van de
proefpersoon) zal een informatie- en toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen
en dateren en, indien van toepassing, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen
voor anticonceptie (indien van toepassing) en andere onderzoeksprocedures.
• Voor proefpersonen van < 18 jaar oud: naar het oordeel van de onderzoeksarts
moet de ouder of wettelijke vertegenwoordiger in staat zijn de vereisten van
het protocol, beperkingen en instructies te begrijpen en de ouder of wettelijke
vertegenwoordiger moet in staat zijn om ervoor te zorgen dat de proefpersoon
het onderzoek naleeft en het onderzoek waarschijnlijk zal afronden zoals
gepland.
3. Proefpersonen (man of vrouw) is 6 jaar of ouder op de datum van het tekenen
van de geïnformeerde toestemming.
4. Proefpersonen heeft een ELX/TEZ/IVA-responsieve CFTR-mutatie vermeld in
tabel 15-1 en geen van de uitsluitende mutaties in tabel 15-2.
5. Proefpersoon heeft vóór randomisatie een stabiele CF-ziekte, volgens de
onderzoeksarts,
a. Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) >=40% en <=100% van de
voorspelde waarde voor leeftijd, geslacht, en lengte (vergelijkingen van de
Global Lung Function Initiative [GLI]) bij het screeningsbezoek (spirometrie
metingen moeten voldoen aan de American Thoracic Society/European Respiratory
Society criteria voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid).
6. De proefpersoon kan tabletten inslikken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die de
resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of een extra risico kunnen vormen
bij het toedienen van onderzoeksmiddel(en) aan de proefpersoon. Dit kan gaan
om, maar is niet beperkt tot:
• Voorgeschiedenis van allergie, intolerantie of overgevoeligheid voor een van
de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel (ELX/TEZ/IVA-tabletten en
IVA-tabletten) of placebo, inclusief hulpstoffen
• Klinisch significante levercirrose met of zonder portale hypertensie
• Transplantatie van een vast orgaan of hematologische transplantatie
• Alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar, waaronder o.a. cannabis,
cocaïne en opiaten, naar het oordeel van de onderzoeksarts
• Kanker, behalve plaveiselcelcarcinoom, basale celhuidkanker en stadium 0
cervixcarcinoom in situ (alle 3 zonder recidief gedurende de laatste 5 jaar)
2. Klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden bij het
screeningsbezoek die zouden interfereren met de onderzoeksbeoordelingen of een
risico vormen voor de patiënt (naar het oordeel van de onderzoeksarts).
3. Eender welk van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening:
• Hemoglobine < 10 g/dl
• Totaal bilirubine >=2 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
• (AST, ALT, gammaglutamyltransferase (GGT) of alkalinefosfatase (ALP) >=3 × ULN
• Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid <= 50
ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de onderzoeksvergelijking voor
wijziging van dieet bij nierziekte (modification of diet in renal disease study
equation) bij proefpersonen >= 18 jaar oud en <= 45 ml/min/1,73 m2 (berekend met
behulp van de vergelijking van Counahan-Barratt) bij proefpersonen van < 18
jaar oud.
4. Een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, pulmonale
exacerbatie of veranderingen in de behandeling (waaronder antibiotica) voor
sinopulmonale ziekte binnen 28 dagen vóór dag 1 (eerste dosis van het
onderzoeksmiddel).
5. Longinfectie met organismen geassocieerd met een snellere afname van de
longstatus (waaronder o.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa en
Mycobacterium abscessus). Bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van een
positieve kweek zal de onderzoeksarts de volgende criteria toepassen om vast te
stellen of de proefpersoon vrij is van infectie met dergelijke organismen:
• De proefpersoon heeft geen kweek van de ademhalingswegen gehad die positief
was voor deze organismen in de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming, en
• De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming ten minste 2 kweken van de ademhalingswegen gehad die
negatief waren voor dergelijke organismen, waarbij de eerste en de laatste van
deze organismen ten minste 3 maanden uit elkaar liggen, en de meest recente
binnen 6 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming.
6. Een acute ziekte die geen verband houdt met CF (bijv. gastro-enteritis)
binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel (dag 1).
7. Lopende of eerdere deelname aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel
binnen 28 dagen vóór het screeningsbezoek.
• Een uitwasperiode van 5 terminale halfwaardetijden van het vorige
onderzoeksmiddel, of 28 dagen, afhankelijk van welke langer is, moet vóór het
screeningsbezoek verlopen.
• De duur van de verstreken tijd kan langer zijn indien vereist door lokale
voorschriften.
8. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbare vrouwelijke
proefpersonen (rubriek 11.5.6.1), moeten een negatieve zwangerschapstest hebben
bij het screeningsbezoek en het bezoek op dag 1.
9. Gebruik van verboden medicatie binnen gespecificeerde tijd vóór de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel zoals beschreven in tabel 9-3.
10. De proefpersoon of een naast familielid van de proefpersoon is de
onderzoeksarts of een subonderzoeksarts, onderzoeksassistent, apotheker,
onderzoekscoördinator of ander personeelslid die direct betrokken is bij het
uitvoeren van het onderzoek in dat centrum. Een volwassene (van 18 jaar of
ouder) die een familielid is van een onderzoeksmedewerker kan echter worden
ingeschreven op voorwaarde dat:
• de volwassene zelfstandig woont en niet verblijft bij de
onderzoeksmedewerker; en
• de volwassene aan het onderzoek deelneemt in een ander centrum dan waar het
familielid
werkt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-005320-38-NL |
| CCMO | NL79770.041.22 |