Primair: Beoordelen van het veiligheidsprofiel van selnoflast in vergelijking met dat van placeboSecundair:- Evalueren van de werkzaamheid van selnoflast in vergelijking met die van placebo- Beoordelen van de farmacokinetische eigenschappen van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bronchiale aandoeningen (excl. neoplasmata)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Incidentie, ernst en oorzakelijk verband van bijwerkingen (AE's), incidentie
van ernstige AE's (SAE's) en AE's die leiden tot stopzetting van de behandeling
- Incidentie van abnormale laboratoriumbevindingen
- Incidentie van abnormale vitale functies en elektrocardiogram (ECG)
parameters
Secundaire uitkomstmaten
Verandering in:
- Pre-bronchodilatator (pre-BD) geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
- Post-bronchodilatator (post-BD) FEV1
- Pre-BD FEV1-percentage van voorspeld
- Post-BD FEV1-percentage van voorspeld
- Pre-BD totale longcapaciteit (TLC)
- Pre-BD restvolume (RV)
- Pre-BD functionele restcapaciteit (FRC)
- RV/TLC-verhouding
- Pre-BD geforceerde expiratoire stroom over het midden
- de ene helft van de FVC (FEF25-75)
- Post-BD FEF25-75
Farmacokinetische parameters van RO7486967 in bloed door PK-populatieanalyse.
Achtergrond van het onderzoek
Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door
luchtstroombeperking die meestal progressief is en gepaard gaat met chronische
luchtwegontsteking. De beperking van de luchtstroom wordt veroorzaakt door een
combinatie van kleine luchtwegen, ziekte en parenchymale vernietiging
(emfyseem) en kan gepaard gaan met afwijkingen in de gasuitwisseling en
hyperinflatie. Klinisch zijn de kenmerkende symptomen van COPD kortademigheid,
hoesten en sputumproductie. In 2013 was COPD wereldwijd de vierde doodsoorzaak
en er wordt voorspeld dat COPD in 2020 de derde doodsoorzaak zal worden.
Wereldwijde schatting van de algemene prevalentie van COPD in stadium 2 is
10,1%. De huidige behandeling van COPD omvat niet-farmacologische (d.w.z.
stoppen met roken) en farmacologische (d.w.z. luchtwegverwijders, inhalatie- en
systemische corticosteroïden, methylxanthinen en fosfodiësteraseremmers)
interventies. Inflammasomen zijn grote multimere eiwitcomplexen die de
cellulaire immuniteit en homeostase actief reguleren door microbiële of andere
gevaarsignalen te detecteren en erop te reageren. De hypothese is dat het
blokkeren van het NLRP3-inflammasoom door selnoflast de ontsteking in de longen
van patiënten met COPD kan dempen, waardoor de symptomen verminderen en de
longfunctie verbetert.
selnoflast is een selectieve en omkeerbare NLRP3-inflammasoomremmer met een
klein molecuul waarvan is aangetoond dat het de afgifte van IL-1β ex vivo remt.
De resultaten van het Fase I-onderzoek toonden aan dat meerdere doses
selnoflast, oraal toegediend als 450 mg eenmaal daags (QD) of 180 mg tweemaal
daags (BID) gedurende 7 dagen, veilig waren en goed werden verdragen door
gezonde vrijwilligers. De farmacokinetische (PK) resultaten lieten een snelle
absorptie van selnoflast zien, een matige halfwaardetijd en geen indicatie van
verandering in de blootstelling bij herhaalde dosering gedurende 7 dagen.
BP43098 studie is de eerste studie waarbij selnoflast wordt gedoseerd bij
deelnemers met COPD om de PK op bloedniveau te beoordelen. Een therapeutisch
effect op longfunctieparameters of door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
(PRO's) bij COPD kan beperkt zijn, aangezien de behandelingsduur slechts 4
weken is. Veiligheidsgegevens bij gezonde vrijwilligers uit de Fase I-studie
zijn beschikbaar en samengevat in het Investigators Brochure. Potentiële
risico's die waren geïdentificeerd op basis van klinische ervaring bij gezonde
vrijwilligers en niet-klinische farmacologische en toxicologische gegevens bij
de relevante diersoorten zullen in deze studie nauwlettend worden gevolgd.
De inclusiecriteria, het ontwerp en de goedgekeurde procedures worden geschikt
geacht voor de veilige uitvoering van het geplande onderzoek. Deelnemers zullen
tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd op veiligheid in
overeenstemming met de standaardpraktijken en onder strikte medische observatie.
De geselecteerde dosis van 200 mg BID zal naar verwachting een hogere
blootstelling veroorzaken dan die waargenomen na toediening van 180 mg BID,
maar een lagere blootstelling dan die waargenomen na toediening van 450 mg QD.
Zowel 180 mg BID als 450 mg QD werden gedurende 7 dagen toegediend in het Fase
1onderzoek en werden goed verdragen.
Doel van het onderzoek
Primair: Beoordelen van het veiligheidsprofiel van selnoflast in vergelijking
met dat van placebo
Secundair:
- Evalueren van de werkzaamheid van selnoflast in vergelijking met die van
placebo
- Beoordelen van de farmacokinetische eigenschappen van selnoflast en
metaboliet(en) waar nodig
Onderzoeksopzet
Dit is een fase Ib, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
klinische studie met parallelle groepen van selnoflast bij deelnemers met COPD
met een inflammatoir fenotype en een voorgeschiedenis van exacerbaties die
worden behandeld met ten minste één langwerkende bronchodilaterende
inhalatormedicatie (langdurig -werkende -agonist [LABA] en/of langwerkende
muscarine-antagonist [LAMA]).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het onderzoek duurt ongeveer 12 weken. Nadat de screening is voltooid, worden in aanmerking komende deelnemers gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om selnoflast of placebo te ontvangen en beginnen ze met een geblindeerde placebo-inloop van 2 weken. Randomisatie zal worden gestratificeerd naar rookstatus (huidig/voormalig) om een verhouding van ongeveer 1:1 te verkrijgen tussen de twee behandelingsarmen binnen elk stratum. Na de laatste dosis geblindeerde placebo, krijgen de deelnemers hun baseline-beoordelingen en krijgen ze vervolgens een behandeling met oraal selnoflast 200 mg BID of placebo gedurende 4 weken. Na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in de placebogecontroleerde periode, gaan alle deelnemers een veiligheidscontroleperiode van 2 weken in. De onderzoeksgeneesmiddelen voor deze studie zijn selnoflast en placebo.
Inschatting van belasting en risico
Een therapeutisch effect op longfunctieparameters of door de patiënt
gerapporteerde uitkomsten (PRO's) bij COPD kan beperkt zijn, aangezien de
behandelingsduur slechts 4 weken is. Veiligheidsgegevens bij gezonde
vrijwilligers uit de Fase I-studie zijn beschikbaar en samengevat in het
Investigators Brochure. Potentiële risico's die waren geïdentificeerd op basis
van klinische ervaring bij gezonde vrijwilligers en niet-klinische
farmacologische en toxicologische gegevens bij de relevante diersoorten zullen
in deze studie nauwlettend worden gevolgd.
De inclusiecriteria, het ontwerp en de goedgekeurde procedures worden geschikt
geacht voor de veilige uitvoering van het geplande onderzoek. Deelnemers zullen
tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd op veiligheid in
overeenstemming met de standaardpraktijken en onder strikte medische observatie.
Patiënten zullen procedures ondergaan zoals beschreven in tabel 1 (Schema van
activiteiten) van het onderzoeksprotocol. Deze procedures omvatten: lichamelijk
onderzoek, vitale functies, demografie, medische geschiedenis, ECG, HCRT-scan,
bloed- en urinetests, virustests, tests voor drugsmisbruik, alcohol en rook,
nasale MLF-monsters, vragenlijsten, spirometrie (pre- en post-BD) en
longvolumes, pulsoximetrie, ademhalingstest voor DLCO, ademhalingstest voor
FeNO, invullen van vragenlijsten en dagboek.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Tussen 35 en 75 jaar (inclusief)
- Patiënten met een >= 12 maanden diagnose van COPD
- Radiologisch bewijs van luchtinsluiting bij screening op basis van
thorax-HRCT uitgevoerd volgens het beeldvormingsacquisitieprotocol en
beoordeeld door de centrale beeldlezer
- Omvang van emfyseem op HRCT bij screening is < 25%
- GOLD 2020 graad 2/3, gekenmerkt door een post-bronchodilatator geforceerd
expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) ratio
<= 0,70 en een post-bronchodilaterende FEV1 van >= 30% en =< 79% van voorspeld
bij screening en met een exacerbatiegeschiedenis >= 2 of >= 1 leidend tot
ziekenhuisopname in de afgelopen 12 maanden
- COPD assessment test (CAT) score >=10 en met een klinische diagnose van
chronische bronchitis, gekenmerkt door hoesten en sputumproductie op de meeste
dagen gedurende minimaal 3 maanden gedurende het afgelopen jaar
- Deelnemer moet een body mass index (BMI) hebben tussen 18 en 35 kg/m^2
- Abnormale laboratoriumwaarden: hoge gevoeligheid CRP (hs-CRP) >= 3 mg/L bij
screening EN absoluut aantal neutrofielen >= 6,0 x 10 hoog 9/L in volbloed bij
screening
- De vitale functies (lichaamstemperatuur, systolische en diastolische
bloeddruk, hartslag en ademhalingsfrequentie) worden in zittende positie
beoordeeld nadat de proefpersoon ten minste 3 minuten heeft gerust
- Ongewijzigd standaard zorgregime voor >= 4 weken voorafgaand aan screening
- Ex-rokers met een rookgeschiedenis van minstens 10 pakjaren of huidige rokers
met een rookgeschiedenis van minstens 10 pakjaren die gemiddeld < 1 pakjaar
roken in de laatste 3 maanden zoals gerapporteerd bij screening
- In staat om betrouwbare, reproduceerbare longfunctietestmanoeuvres uit te
voeren volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society (ATS)/European
Respiratory Society (ERS)
- Vrouwelijke deelnemers: vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te
nemen als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de
volgende voorwaarden van toepassing is: Vrouwen die niet zwanger kunnen worden
of vrouwen die zwanger kunnen worden die ermee instemmen om zich te onthouden
of het gebruik van op zijn minst acceptabel anticonceptiemethoden tijdens de
behandelingsperiode en gedurende ten minste 14 dagen na de laatste dosis
selnoflast/placebo
- Mannelijke deelnemers: geen anticonceptie vereist voor mannelijke deelnemers
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Elke aandoening of ziekte die tijdens het medisch interview/lichamelijk
onderzoek wordt ontdekt en die de patiënt ongeschikt zou maken voor het
onderzoek, de patiënt een onnodig risico zou opleveren of het vermogen van de
patiënt om het onderzoek af te ronden zou belemmeren
- Bekende actieve of ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel-,
mycobacteriële of andere infectie, met uitzondering van schimmelinfectie van
nagelbedden, inclusief deelnemers die symptomen vertonen die overeenkomen met
SARS-CoV-2 binnen 2 weken voorafgaand aan screening
- Positieve polymerasekettingreactie (PCR)-test voor SARS-CoV-2 binnen 6 weken
voorafgaand aan dag 1
- Diagnose van ernstige bronchiëctasie in dossier of geschiedenis
- Patiënten met een andere bijkomende longziekte, inclusief maar niet exclusief
interstitiële longfibrose, sarcoïdose of een ander granulomateuze of
infectieuze proces
- Patiënten behandeld voor actief astma binnen 2 jaar voorafgaand aan het
screeningsbezoek
- Elke COPD-exacerbatie of bovenste of onderste luchtweginfectie die
antibiotica, orale steroïden of ziekenhuisopname vereist binnen 2 weken
voorafgaand aan screening, tijdens de screeningperiode of tijdens de
aanloopperiode
- Patiënten die langdurige zuurstoftherapie nodig hebben voor hypoxemie overdag
- Patiënten met de diagnose alfa-1-antitrypsinedeficiëntie
- Geschiedenis van longtransplantatie of maligniteit van een orgaansysteem
(anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid) in de afgelopen 5 jaar
- Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie,
metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zou kunnen
veranderen, of die de proefpersoon in gevaar kan brengen in geval van deelname
aan het onderzoek
- Geschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of ECG-afwijkingen bij
screening of baseline
- Bekende familiegeschiedenis of bekende aanwezigheid van lang QT-syndroom
- Patiënten met een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom in de 3
maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Patiënten met een voorgeschiedenis van bypassoperaties aan de kransslagader
of andere grote vaatchirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek
- Bewijs van urinewegobstructie of moeite met plassen
- Geschiedenis van een klinisch significante leverziekte of cirrose
- Significante ziekte niet verdwenen binnen 2 weken voorafgaand aan screening
- Gebruik van systemische steroïden, ICS, theofylline en fosfodiësterase 4
(PDE4)-remmers binnen 4 weken na screening
- Vaccins binnen 4 weken voor de eerste dosis
- Huidige behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval
verlengen
- Donatie of verlies van 450 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan de
eerste dosering, of langer indien vereist door lokale regelgeving
- Plasmadonatie > 150 ml binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering
- Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen op het moment van inschrijving,
of binnen 5 halfwaardetijden na inschrijving, of binnen 30 dagen, welke van
beide het langst is; of langer indien vereist door lokale regelgeving
- Geschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor
geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen of hulpstoffen
- QTcF > 450 ms bij mannelijke deelnemers en > 470 ms bij vrouwelijke
deelnemers aangetoond door ten minste twee ECG's > 30 minuten uit elkaar
- Leverfunctietestafwijkingen bij screening. Herbeoordeling tijdens de
screeningsperiode is eenmalig mogelijk. Deze laboratoriumbeoordeling mag,
indien nodig, één keer tijdens de screeningsperiode worden herhaald
- Bloedarmoede (hemoglobinegehalte > 10,0 g/dL bij screening). Deze
laboratoriumbeoordeling mag, indien nodig, één keer tijdens de
screeningsperiode worden herhaald
- Klinisch bewijs van een verminderde nierfunctie zoals aangegeven door
klinisch significant abnormale creatinine- of BUN- en/of ureumwaarden, of
abnormale urinebestanddelen (bijv. albuminurie) bij screening. Deze
laboratoriumbeoordeling mag, indien nodig, één keer tijdens de
screeningsperiode worden herhaald
- Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief resultaat
van de HIV-test (ELISA, CMIA en Western blot)
- Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief voor
totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), of positief resultaat van hepatitis
C door PCR-test bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten
van de onderzoeksbehandeling
- Geschiedenis van tuberculose of een positieve Quantiferon Gold-test
- Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van niet-naleving van medicatie,
of die niet in staat of niet bereid zijn om een elektronisch patiëntendagboek
in te vullen (platform voor medicatietrouw), of die tijdens de aanloopperiode
geen goede therapietrouw kunnen aantonen
- Onvermogen om aan alle onderzoeksvereisten te voldoen en een goede
therapietrouw aan te tonen tijdens de aanloopperiode van de behandeling
- Patiënten met een medische of psychologische aandoening waardoor de patiënt
de aard, omvang en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kan begrijpen
- Patiënten met een voorgeschiedenis van niet in staat zijn om maat 0 capsules
door te slikken
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand
aan dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de
laboratoriumtests die tijdens de screening zijn uitgevoerd
- Klinisch significante voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen die
begrip of naleving van het protocol in de weg staan
- Recente (in de afgelopen 3 jaar) en/of terugkerende geschiedenis van autonome
disfunctie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000558-25-NL |
| CCMO | NL79518.042.21 |