De Neurale Basis van Sociale en Niet-sociale Angstregulatie in het Adolescente Brein

De adolescentie is een unieke fysieke, sociale en cognitieve overgangsfase van
kindertijd naar volwassenheid (Sisk & Foster, 2004), waarbij er diverse
ontwikkelingen plaatsvinden op verschillende niveaus. Tevens is er tijdens de
adolescentie een verhoogde kwetsbaarheid op het ontwikkelen van psychiatrische
stoornissen (Giedd et al. 2008), waaronder angst-gerelateerde stoornissen
(Kessler et al., 2005; Kim-Cohen et al., 2003; Merikangas et al., 2010). Eerder
onderzoek heeft aangetoond dat adolescenten meer moeite hebben met het leren
over bedreigende vs. veilige situaties vergeleken met zowel volwassenen als
kinderen (Drysdale et al., 2014; Ganella et al., 2018; Mclaughlin et al., 2015;
Pattwell et al., 2012; Waters et al., 2017). Echter, er is nog weinig inzicht
over wat deze verschillen in angstregulatie in diverse fasen van ontwikkeling
kan verklaren. Om meer inzicht te verkrijgen in de verschillen in
angstregulatie, richt deze studie zich op drie kernaspecten van de
ontwikkeling: hersenontwikkeling, hormonen en de rol van leeftijdsgenoten.

Het algemene doel van dit project is het begrijpen van de
ontwikkelings-verschillen met betrekking tot angstregulatie, door te focussen
op hersenontwikkeling, hormonen en de rol van leeftijdsgenoten. Om dit te
bereiken zullen we ons focussen op twee fundamentele vormen van angstregulatie:
impliciet leren over veilige situaties en expliciete cognitieve angstregulatie.
Voor zowel de impliciete als de expliciete vormen van angstregulatie, gaan we
de sociale en niet-sociale vormen van angstregulatie vergelijken in de
adolescentiefase.

Impliciete angstregulatie.
Leren welke objecten of situaties gevaarlijk zijn is cruciaal om te overleven.
Echter, het is ook heel belangrijk om te leren welke objecten of situaties niet
(meer) gevaarlijk zijn, op basis van nieuwe informatie, ook wel impliciete
angstregulatie genoemd (i.e., "fear extinction"). Een hoofdkenmerk van mensen
met een angststoornis is het moeite hebben met angstregulatie (Graham & Milad,
2011). "Angsten leren we aan, en ze kunnen, als we dat willen, ook weer
afgeleerd worden" (Karl Augustus Meninger). Dit is het doel van "Exposure
Therapie" (ET), dit is de eerstelijnsbehandeling voor angststoornissen
(Abramowitz et al., 2012). In dit angstconditionering paradigma, voorspelt de
weergave van een neutrale stimulus (bijvoorbeeld een groen licht,
geconditioneerde stimulus (CS)) de weergave van een aversieve gebeurtenis
(bijvoorbeeld een electrische schok of een hard geluid, ongeconditioneerde
stimulus (US)). Nadat de CS en CU systematisch worden gepaard, zal de weergave
van alleen de CS een geconditioneerde response (CR) tot gevolg hebben, dat is
indicatief voor de aanwezigheid van angst. Herhaaldelijke weergaven van de CS
zonder dat dit de US tot gevolg heeft leidt juist tot een afname van angst. Dit
betreft de formatie van een "safety" associatie en wordt ook wel angstregulatie
genoemd (Vervliet et al., 2013). In dit onderzoek vergelijken we zowel de
sociale als niet-sociale vormen van impliciete angstregulatie.

Expliciete cognitieve angstregulatie
Emotieregulatie zorgt ervoor dat we adaptief reageren op emotionele
gebeurtenissen, zoals dreigingen. Er zijn verschillende emotieregulatie
strategiëen. De meest bestudeerde strategie is cognitieve angst regulatie, dit
betreft het veranderen van je interpretaties van de emotionele gebeurtenissen /
stimuli. Dit gebeurt meestal door het instrueren van proefpersonen om hun
emoties te downreguleren (te laten afnemen), door er op zo'n manier over na te
denken waardoor je er minder negatieve gevoelens bij ervaart (Gross, 1998).
Deze strategie blijkt erg effectief te zijn om lichamelijke angst en gevoelens
te reguleren (Buhle et al., 2014). Bovendien worden de kernelementen van
cognitieve angstregulatie toepast in diverse therapiëen gericht op het
behandelen van angst gerelateerde stoornissen, bijvoorbeeld in cognitieve
gedragstherapie (Beck, 2005). In dit onderzoek focussen we, naast de impliciete
vormen van angstregulatie, waarbij participanten meer impliciet leren welke
situaties wel/niet veilig zijn door het observeren van de "veilige" acties van
anderen, ons ook op expliciete vormen van angstregulatie. In andere woorden, we
focussen ons op de cognitieve regulatie die zich richt op de meer bewuste
controle processen met als doel om de ervaarde dreiging te laten afnemen (Buhle
et al., 2014; Golkar et al., 2012). We onderzoeken de effectiviteit van
geinstrueerde downregulatie van emotionele reacties (door middel van cognitieve
regulatie, bijv. "probeer om je emoties te laten afnemen" en door sociale
aanmoedigingen zoals "je kan dit!") in reactie op het kijken naar bedreigende
stimuli. In dit onderzoek vergelijken we zowel de sociale als niet-sociale
vormen van expliciete cognitieve angstregulatie.

Het algemene doel van dit project is het begrijpen van de
(hersen)ontwikkelings-verschillen met betrekking tot zowel de impliciete als
expliciete vormen van angstregulatie, door te focussen op hersenontwikkeling,
pubertale hormonen en de rol van leeftijdsgenoten.

Het eerste doel is om de neurale correlaten van de twee fundamentele vormen van
angstregulatie direct te vergelijken: (impliciet) leren over veilige situaties
en (expliciete) cognitieve angstregulatie. In andere woorden, we willen de
neurale correlaten van zowel de impliciete als de expliciete vormen van sociale
en niet-sociale angstregulatie in de adolescentie met elkaar vergelijken. Op
deze manier kunnen we onderzoeken in hoeverre verschillen tussen de neurale
netwerken van sociale en niet-sociale angstregulatie de mate van succesvolle
angstregulatie zou kunnen voorspellen.

Het tweede doel is om te onderzoeken in hoeverre er een verschil is tussen
jong-adolescenten (9-12 jaar) en mid-adolescenten (13-16 jaar). In lijn met de
literatuur verwachten we dat mid-adolescenten meer moeite hebben met reguleren
van angsten dan jong-adolescenten (Pattwell et al., 2012; Waters et al., 2017).
Bovendien willen we onderzoeken of er een verschil in effectiviteit is tussen
sociaal en niet-sociaal safety learning tussen beide leeftijdsgroepen. We
verwachten, in het algemeen, gebaseerd op diverse onderzoeken van Golkar et
al., dat sociale angstregulatie effectiever is in het reduceren van angst in
vergelijking tot niet-sociale angstregulatie. Bovendien, in lijn met de sociale
gevoeligheid van met name mid-adolescenten, verrwachten we dat bij deze groep
sociale angstregulatie effectiever is dan bij jong-adolescenten.

Het derde doel (exploratief) is het onderzoeken in hoeverre het ontstaan van de
angstproblemen tijdens de adolescentie (deels) verklaard kunnen worden door een
interactie tussen neurale netwerken en hormonen. Het vierde doel (exploratief)
is het onderzoeken in hoeverre de ervaring van vroegtijdige stressvolle
levensgebeurtenissen invloed heeft op de neurale correlaten van impliciet en
expliciete vormen van angstregulatie.

Dit onderzoek heeft een "between-subject design" en bestaat uit 1 sessie. Dit
onderzoek combineert de impliciete en expliciete vormen van sociale en
niet-sociale angstregulatie met structurele en functionele hersenscans (fMRI)
in gerelateerde experimenten (hieronder beschreven). Een groep ondergaat
sociale angstregulatie en de andere groep participanten ondergaat niet-sociale
angstregulatie. Bij elke deelnemer wordt speeksel afgenomen om de waarde van
specifieke hormonen te bepalen. Bovendien worden er diverse vragenlijsten
afgenomen na de scansessie, bijvoorbeeld om de mate van pubertale ontwikkeling,
angstniveaus of het ervaren van stressvolle levensgebeurtenissen te bepalen.
Alle gebruikte maten zijn van non-invasieve aard.

Impliciete angstregulatie
De participanten ondergaan eerst een standaard angstconditionerings procedure
waarbij ze onderscheid leren maken tussen twee stimuli (2 CSs - twee neutrale
gezichten). De US zal een luide schreeuw zijn (90 dB), gebaseerd op andere
gevalideerde angst paradigma's in kinderen en adolescenten (Britton et al.,
2013; Lau et al., 2011). Tijdens de eerste fase maken ze onderscheid tussen de
CS+ en de CS-. De CS+ is een neutraal gezicht gevolgd door een angstig gezicht,
gevolgd door de US. De CS- neutraal gezicht dat nooit gevolgd wordt een angstig
gezicht, en ook nooit gevolgd door de US. Tijdens de volgende fase zal de ene
helft van de participanten een van te voren opgenomen video bekijken waarin een
leeftijdsgenoot te zien is (met dezelfde geslacht/leeftijd). In deze video is
te zien dat deze leeftijdsgenoot kalm reageert wanneer hij/zij de CS+ ziet
(sociale angstregulatie). De andere helft van de proefpersonen zieneen zelfde
video, maar dan zonder leeftijdsgenoot (niet-sociale angstregulatie). Tijdens
deze fase zal de CS+ niet meer gevolgd worden door het angstige gezicht en dus
ook niet meer gekoppeld worden aan de schreeuw. Vervolgens worden de
participanten blootgesteld aan alle CSs, zonder dat de leeftijdsgenoot te zien
is. In deze laatste fase kan de effectiviteit van de sociale-angstregulatie
bepaald worden aan de hand van huidgeleiding (MRI compatibel) en subjectieve
angst (zelfrapportage van arousal en emotionele valentie). De huidgeleiding
wordt gemeten door middel van een electrode (een soort clip) die aan het
uiteinde van de linkerwijsvinger bevestigd wordt.

Expliciete cognitieve angstregulatie
Een paradigma van sociale en niet-sociale cognitieve angstregulatie zal
ontwikkeld worden op basis van eerdere protocollen (Buhle et al., 2014; Golkar
et al., 2012; Myruski et al., 2019; Reeck et al., 2016). Deze zal zodanig
aangepast worden dat het geschikt is voor het gebruik in kinderen en
adolescenten (McRae et al., 2012). De procedure zal zich focussen op de invloed
van sociale steun die gegeven wordt door een ander individu door middel van van
te voren opgenomen video's. We zullen het effect van sociale support op
cognitieve regulatie vergelijken (sociale cognitieve regulatie) met cognitieve
regulatie zonder sociale support (niet-sociale cognitieve regulatie). De ene
groep participanten ondergaat dus sociale cognitieve regulatie. De andere helft
van de participanten ondergaat niet-sociale cognitieve regulatie. Neutrale en
negatieve foto's zullen aan de participant worden getoond. Aan het begin van
elke trial wordt er in het midden van het scherm een instructiewoord of de
video getoond ("verminder", "kijk", of de video wordt getoond). In reactie op
zowel het woord "verminder" als op het zien van de video is het de bedoeling
dat de participant probeert om zijn/haar emoties te downreguleren. Vervolgens
wordt er een afbeelding getoond (negatieve afbeelding wanneer de instructie
"verminder" is of wanneer de video getoond wordt) en negatief of neutraal als
de intstructie "kijk" is). Vervolgens geeft de participant op een schaal van
1-4 de mate van negatieve stemming aan en het succes van het downreguleren.
Vervolgens wordt het woord "relax" getoond. Er zijn vier stimuli-typen:
"verminder negatief" (niet-sociale cognitieve angstregulatie), "kijk negatief"
(geen regulatie), "kijk neutraal" (niet-emotioneel), "verminder negatief video"
(sociale cognitieve angstregulatie). In de van te voren opgenomen video is een
leeftijdsgenoot te zien (met dezelfde afkomst/geslacht/leeftijd), die de
participant aanmoedigt om zijn/haar emoties te downreguleren (door middel van
cognitieve regulatie, bijv. "probeer om je emoties te laten afnemen" en door
sociale aanmoedigingen zoals "je kan dit!"). Dit is alleen zichtbaar voor de
sociale cognitieve regulatie groep (helft van participanten). De effectiviteit
van cognitieve angstregulatie kan bepaald worden aan de hand van huidgeleiding
(MRI compatibel) en subjectieve angst (zelfrapportage van arousal en emotionele
valentie). De huidgeleiding wordt gemeten door middel van een electrode (een
soort clip) die aan het uiteinde van de linkerwijsvinger bevestigd wordt. De
afbeeldingen zijn afkomstig van het "International Affective Picture System
(Lang et al., 1997). Diverse andere onderzoekers, waaronder McRae et al. (2012)
hebben deze afbeeldingen toegepast bij kinderen, net als in adolescenten en
volwassenen (Stephanou et al., 2016). Net zoals McRae et al. (2012) kiezen we
ervoor om de meest heftige afbeeldingen te verwijderen, om er zeker van te zijn
dat de afbeeldingen geschikt zijn voor alle leeftijden.

Er zijn geen bekende risico's gerelateerd aan de deelname aan de voorgestelde
onderzoeksmaten. MRI is een non-invasieve techniek waarbij geen catheterisatie
of introductie van exogene "tracers" komt kijken. Talloze kinderen en
volwassenen hebben deelgenomen aan MRI onderzoeken zonder opgemerkte nadelige
effecten, zolang de absolute contra-indicaties worden nageleefd. Absolute
contra-indicaties zijn de aanwezigheid van metaal of een pacemaker in het
lichaam. Een relatieve contra-indicatie is claustrofobie. Sommige mensen worden
claustrofobisch als zij zich in de scanner bevinden; in deze gevallen zullen
wij het onderzoek meteen beëindigen als de deelnemer dit wilt.

Desalniettemin zijn we er ons van bewust dat deelname aan een fMRI onderzoek
een uitdaging kan zijn voor kinderen. Echter, we hebben dit met andere
onderzoeksgroepen overlegd en zij gaven aan vergelijkbare procedures succesvol
uitgevoerd te hebben bij kinderen. We zijn ervan overtuigd dat ons
onderzoeksplan zeker haalbaar is. Bovendien, de taken zijn niet gebaseerd op
goede prestaties, in andere woorden: kinderen worden aangemoedigd om hun best
te doen, maar ze zullen zeker niet beoordeeld worden op hun prestaties.

Hoewel er geen direct voordeel is voor deelnemers bij deelname aan het
onderzoek, zijn er grotere voordelen voor de maatschappij vanwege de potentiële
kennis die dit onderzoek kan opleveren. Deze kennis is vereist om de neurale
netwerken die betrokken zijn bij de angstregulatie in de adolescentie beter te
begrijpen. We focussen ons op de brede range van adolescente jaren vanwege het
feit dat er een grote toename is in de prevalentie van angststoornissen in de
(vroege) adolescentie. We zijn overtuigd van het belang om vanuit
ontwikkelingsperspectief onderzoek te doen naar de sociale en niet-sociale
angstregulatie in de adolescentie. Ons begrip over de verschillen in
angstregulatie tussen diverse leeftijdsgroepen (en fasen in de ontwikkeling) is
nog steeds erg beperkt. Bovendien, als het blijkt dat adolescentie een grotere
afname in angst laten zien in reactie op sociale angstregulatie vergeleken met
niet-sociale angstregulatie, of in reactie op de impliciete in plaats van de
expliciete vorm van angstregulatie, dan zou dit meegenomen kunnen worden bij de
ontwikkeling van toekomstige therapieën.