Een multicenter, open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar nemvaleukine alfa in combinatie met pembrolizumab versus chemokuur naar keuze van de onderzoeker bij patiënten met platina-resistente epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker (ARTISTRY-7)

1. Patiënt is vrouw en >= 18 jaar.
2. De patiënt of de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt is bereid en in
staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
3. De patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken,
behandelschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
4. Patiënt heeft histologisch bevestigde diagnose van EOC (d.w.z. hooggradig
sereus, endometrioïde van welke graad dan ook, clear cell), eileiderkanker of
primaire peritoneale kanker.
5. Patiënt heeft platinaresistente/refractaire ziekte, gedefinieerd als
ziekteprogressie binnen 180 dagen na de laatst toegediende dosis
platinatherapie voorbij de eerstelijnsinstelling (resistent) of gebrek aan
respons of ziekteprogressie tijdens de meest recente op platina gebaseerde
therapie (refractair). De patiënt moet radiografisch progressie hebben gemaakt
op of na hun meest recente lijn van antikankertherapie.
a. Opmerking: De progressie moet worden berekend vanaf de datum van de laatst
toegediende dosis platinatherapie tot de datum van de radiografische
beeldvorming die progressie laat zien.
b. Opmerking: Patiënten die platina-refractaire of platina-resistente ziekte
hebben aan eerstelijnsbehandeling, zijn uitgesloten (zie Uitsluitingscriterium
1).
6. De patiënt moet ten minste 1 eerdere lijn systemische antikankertherapie
hebben ontvangen in de platinagevoelige setting, en niet meer dan 5 eerdere
lijnen van systemische antikankertherapie in de platinaresistente setting. De
patiënt moet ten minste 1 therapielijn hebben gekregen die bevacizumab bevat.
De volgende richtlijnen zijn van toepassing:
a. Eerdere poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymerase (PARP)-remmer is
toegestaan indien opgenomen binnen deze limieten van eerdere therapie.
Voorafgaande PARP-remmer is vereist voor patiënten met een BRCA-mutatie.
b. Adjuvans ± neoadjuvans wordt als 1 therapielijn beschouwd.
c. Onderhoudstherapie (bijv. bevacizumab, PARP-remmers) zal worden beschouwd
als onderdeel van de voorgaande therapielijn (d.w.z. niet onafhankelijk geteld).
d. Therapie die is gewijzigd als gevolg van toxiciteit bij afwezigheid van
progressie, wordt beschouwd als onderdeel van dezelfde lijn (d.w.z. niet
onafhankelijk geteld).
e. Hormonale therapie wordt als een afzonderlijke therapielijn geteld, tenzij
deze als onderhoudstherapie werd gegeven.
f. Patiënten die slechts 1 lijn op platina gebaseerde therapie hebben gekregen,
moeten ten minste 4 cycli platina hebben gekregen, moeten een respons hebben
gehad (complete respons [CR] of partiële respons [PR]) en daarna progressie
vertonen van >3 tot <=6 maanden na de datum van de laatste dosis platina.
7. Patiënt heeft ten minste één meetbare laesie die kwalificeert als een
doellaesie op basis van RECIST v1.1. Tumorlaesies die zich bevinden in een
eerder bestraald gebied, of in een gebied dat is onderworpen aan andere
locoregionale therapie, worden niet als meetbaar beschouwd tenzij progressie in
de laesie is aangetoond.
8. De patiënt is bereid om voorafgaand aan de behandeling een tumorbiopsie te
ondergaan of in aanmerking komend tumorweefsel uit de archieven te verstrekken.
Al het voorbehandelingsweefsel mag niet meer dan 120 dagen voorafgaand aan de
screening zijn afgenomen. Voorafgaand aan randomisatie is centraal testen van
de PD-L1-status vereist.
9. Patiënt is hersteld van de effecten van eerdere chemokuur, immunotherapie,
andere eerdere systemische antikankertherapie, radiotherapie en/of chirurgie
(d.w.z. residuele toxiciteit niet erger dan graad 1 [behandelingsgerelateerde
perifere neuropathie graad 2 en/of enige graad van alopecia] zijn aanvaardbaar,
ervan uitgaande dat aan alle andere inclusiecriteria wordt voldaan]).
10. Patiënt die eerdere systemische, antineoplastische middelen heeft ontvangen
moet ten minste 5 halfwaarde-levensduren of 4 weken wachten (wat ook korter is)
na eerdere therapie, voor inschrijving in het onderzoek of 4 weken als de
halfwaarde-levensduur van een bepaald onderzoeksmiddel niet bekend is.
11. Patiënt heeft een ECOG-status (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of
1 en een geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
12. Patiënt heeft voldoende hematologische reserve, zoals blijkt uit:
a. Absolute neutrofielentelling (ANC) van >=1,500/µl;
b. Absolute lymfocytentelling van >=500/µl;
c. Plaatjestelling van >= 100.000/µL; en
d. Hemoglobine van >=9 g/dL (de patiënt kan indien nodig tot dit niveau worden
getransfundeerd, maar de transfusie moet > 1 week voorafgaand aan de eerste
dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen plaatsvinden).
Opmerking: Toediening van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) of
erytropoëtinestimulerende factor is toegestaan volgens goedgekeurde indicaties
en wetenschappelijke aanbevelingen.
13. Patiënt heeft een adequate leverfunctie, zoals blijkt uit
aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT)-waarden <=3 × de
bovengrens van normaal (ULN) en totale serumbilirubinewaarden van <=1,5 × ULN
(<=2 × ULN voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert). Voor patiënten met
gedocumenteerde levermetastasen bij baseline zijn de volgende limieten van
toepassing: <=5 × ULN voor transaminase en <=2 × ULN voor bilirubine.
14. De patiënt heeft een adequate nierfunctie, zoals blijkt uit een
serumcreatinine <=1,5 × ULN of een berekende creatinineklaring van >=45 ml/min
volgens de Cockcroft Gault-vergelijking.
15. Patiënt heeft een internationaal genormaliseerde ratio (INR) en/of
protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <=1,5 × ULN
tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, in welk geval INR en/of
protrombinetijd en aPTT binnen het gewenste therapeutische bereik moeten liggen
van het beoogde gebruik voor dergelijke antistollingsmiddelen.
16. De patiënt stemt ermee in zich te houden aan de anticonceptievereisten die
in het protocol worden beschreven.
17. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben (serum of urine). (Zie het protocol voor de definitie
van WOCBP).

1. Patiënt heeft een primaire platina-refractaire ziekte of primaire
platinaresistentie, gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens
eerstelijnsbehandeling op platinabasis (refractair) of ziekteprogressie<3
maanden na voltooiing van eerstelijnstherapie op platinabasis (resistent).
2. Patiënt heeft histologisch bevestigde diagnose van EOC met mucineus of
carcinosarcoomsubtype.
3. Patiënt heeft een niet-epitheliale tumor (bijv. kiembaan- of stromale
celtumor) of ovariumtumor met een laag maligne potentieel (d.w.z. borderline of
laaggradige sereuze tumor).
4. Patiënt vereist vochtafvoer (bijv. paracentese, thoracentese,
pericardiocentese) van >=500 ml binnen 6 weken na de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
5. Patiënt heeft eerder op IL-2 gebaseerde of op IL-15 gebaseerde
cytokinetherapie ontvangen; patiënt is blootgesteld, inclusief intralesionaal,
aan IL-12 of analogen daarvan.
6. Patiënt is eerder blootgesteld aan anti-geprogrammeerde dood-receptor-1 (PD
1)/PD L1 therapie.
7. Patiënt vereist of heeft systemische corticosteroïden ingenomen (>10 mg
prednison per dag, of equivalent) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksgeneesmiddelen; vervangende doses, topische, oftalmologische en
inhalatiesteroïden zijn echter toegestaan.
8. Patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddelen niet-steroïde systemische immunomodulerende middelen
(bijv. etanercept, adalimumab, enz.) ingenomen, of verwacht enig gebruik van
deze therapieën tijdens de onderzoeksperiode.
9. Patiënt heeft een belangrijke chirurgische ingreep ondergaan binnen 3 weken
voorafgaand aan de screening. Patiënten die niet zijn hersteld van een eerdere
operatie die meer dan 3 weken voorafgaand aan de screening heeft
plaatsgevonden, worden ook uitgesloten.
10. Patiënt heeft een transplantaat van vaste organen en/of niet-autologe
hematopoëtische stamcellen of beenmerg ondergaan.
11. Patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddelen een levend of verzwakt levend vaccin gekregen.
Opmerking: Vaccinatie tegen coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is toegestaan;
zie de richtlijnen over COVID-19-vaccins in de hoofdtekst van het protocol.
12. Patiënt heeft een actieve infectie en/of koorts >=38,5 °C (>=101 °F) gehad
binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddelen waarvoor
systeemtherapie nodig is. Antibiotica gegeven voor peri-procedurele profylaxe
of vermoedelijk gedurende een beperkte tijd (bijv. totdat infectie is
uitgesloten), evenals plaatselijke of intra-oculaire antibiotica, zijn niet
uitgesloten.
13. Patiënt heeft (een) actieve auto-immuunziekte(n) waarvoor in de afgelopen 2
jaar een systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde geschiedenis
van klinisch ernstige auto-immuunziekte waarvoor chronische of frequent
systemische steroïden nodig waren. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine,
insuline of psychologische corticosteroïde vervangingstherapie voor bijnier- of
hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
14. Patiënt heeft een onderliggende chronische longziekte, chronische
obstructieve longziekte, gemetastaseerde longziekte, pleurale effusie of andere
longaandoeningen (bijv. longembolie) met een baseline kamerlucht
zuurstofsaturatie van<92% bij screening en/of dyspnoe (>=graad 3 ) waarvoor
zuurstoftherapie nodig is.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
16. Patiënt heeft een andere gelijktijdige ongecontroleerde ziekte of
laboratoriumbevindingen die de geplande behandeling kunnen verstoren, de
therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden, zoals recent ernstig trauma,
of geestesziekte of middelengebruik, die van invloed kunnen zijn op het
vermogen van de patiënt om samen te werken en deel te nemen aan het onderzoek.
17. Patiënt heeft een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties (zie
protocol voor voorbeelden).
18. Patiënt heeft een actieve tweede kwaadaardigheid gehad binnen de afgelopen
2 jaar. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met adequaat
behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoom ter plaatse van de
baarmoederhals, urotheelcarcinoom ter plaatse of ductaal carcinoom ter plaatse
van de borst die een volledige chirurgische resectie heeft ondergaan.
19. Patiënt geeft momenteel borstvoeding of is van plan zwanger te worden of
borstvoeding te geven tijdens de onderzoeksperiode of binnen 120 dagen na de
laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Patiënt heeft actieve of symptomatische metastasen van het centrale
zenuwstelsel (CZS), tenzij aan alle volgende is voldaan: dergelijke metastasen
zijn behandeld door chirurgie en/of bestralingstherapie en/of gammames en zijn
radiografisch stabiel (of krimpend) gebleven bij 2 opeenvolgende beeldvormende
onderzoeken die met een tussenpoos van ten minste 6 weken zijn uitgevoerd; en
steroïden zijn afgebouwd tot een dosis van 10 mg prednison (of equivalent) of
minder gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddelen; en de patiënt is neurologisch stabiel. Patiënten met
een voorgeschiedenis van hersenmetastasen of een vermoeden van hersenmetastasen
moeten bij aanvang een hersen-MRI hebben.
21. Patiënt heeft bekende of vermoede overgevoeligheid voor pembrolizumab of
voor een van de componenten van pembrolizumab of nemvaleukine.
22. Patiënt heeft actieve onbeheerste coagulopathie.
23. Patiënt heeft een QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia Correction
Formula-waarden van >470 msec; patiënt van wie bekend is dat hij aangeboren
verlengde QT-syndromen heeft; of patiënt die medicijnen gebruikt waarvan bekend
is dat ze een verlengd QT-interval op ECG veroorzaken.
24. Van de patiënt is bekend dat hij positief is voor het humaan
immunodeficiëntievirus.
25. Patiënten met bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis
B-oppervlakteantigeen-reactief [HBsAg]) zijn uitgesloten, maar een patiënt met
een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een genezen
HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B kernantilichaam
[HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) mag worden ingeschreven op voorwaarde dat
HBV-DNA negatief is. Patiënten met bekende actieve hepatitis C (bijv. Hepatitis
C-virus [HCV] RNA [kwalitatief] worden gedetecteerd) zijn uitgesloten, maar een
patiënt met genezen hepatitis C (negatieve HCV-RNA-status) mag worden
ingeschreven.
26. Geschiedenis van darmobstructie (inclusief sub-occlusieve ziekte)
gerelateerd aan de onderliggende eierstokziekte, voorgeschiedenis van
abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces, of
bewijs van recto-sigmoïde betrokkenheid of darmbetrokkenheid op CT-scan.
Klinische symptomen van darmobstructie moeten worden uitgesloten door middel
van geschikte beeldvormende onderzoeken tijdens de screeningperiode en
voorafgaand aan randomisatie in het onderzoek. Patiënten met een
voorgeschiedenis van darmobstructie waarvan wordt gedacht dat ze geen verband
houden met de ziekte (bijv. postoperatief) komen in aanmerking als er gedurende
>6 maanden geen symptomen van darmobstructie worden waargenomen).