POINTING: het aanwijzen van factoren die voorspellen welke patiënten baat hebben bij immunotherapie op basis van zeer persoonlijke tumorkenmerken.

Immunotherapie is een zeer snel ontwikkelend vakgebied binnen de oncologie, met
vele nieuwe middelen en combinaties dieworden onderzocht. Nieuwe middelen laten
opvallende, soms langdurige responsen zien in verschillende typen kanker. Er
zijn totnu toe geen gevalideerde handvatten beschikbaar om te voorspellen welke
patiënten baat zullen hebben van deze nieuwe durebehandelingen, of wie te maken
zullen krijgen met levensbedreigende toxiciteit. Patiëntselectie op basis van
factoren alsProgrammed Death Ligand 1 (PD-L1) expressie en somatische mutaties
in tumor biopten, zijn geen betrouwbare biomarkersgebleken en onderschatten de
complexiteit van een dynamische immuunrespons.

Het doel van dit project is het samenstellen van een complexe, samengestelde
"handtekening" op basis van tumor karakteristiekenvoorafgaand en tijdens de
behandeling met immunotherapie. Verschillende -omics (histologie,
immunihistochemie, genomics,transcriptomics, proteomics, radiomics en
moleculaire beeldvorming) zullen worden geïntegreerd tot een handtekening,
dievoorspelt welke patiënten minder dan 5% kans hebben om te responderen op
standaard behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1immunotherapie. Door gebruik
te maken van analyses op verschillende fronten kan op een zeer effectieve
manier eenvoorspellende handtekening gegenereerd worden die klinisch relevant
is, makkelijk in gebruik, betaalbaar en algemeenbeschikbaar.

Het betreft een prospectief longitudinaal cohort studie, uitgevoerd in twee
centra, met patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom(NSCLC) of
gemetastaseerd melanoom die in aanmerking komen voor standaard behandeling met
anti-PD-1 of anti-PD-L1immunotherapie.
Na een succesvolle screening zullen alle patiënten
i) een biopsie ondergaan voor whole genome sequencing (WGS), IHC, DNA en RNA
analyse
ii) bloedmonsters afstaan voor routine (standaard) lab analyses en analyses
naar exploratieve biomarkers
ii) ontlasting verzamelen voor onder andere microbioom onderzoek, en
iv) een CD8+ PET-low dose CT ondergaan.
Gegevens over medicatie gebruik, bijwerkingen van de behandeling, en uitslagen
van routine onderzoeken in het kader van destandaard klinische behandeling
worden verzameld vanuit het patiëntdossier. Idealiter vinden onderzoeken in het
kader van destudie (biopt, venapuncties, ontlasting verzamelen) plaats tijdens
een routine visite van patiënten aan het ziekenhuis.
De data van dit prospectieve longitudinale cohort zal gebruikt worden in het
POINTING (towards Patient -tailOred cancerImmuNoTherapy supported by a
multIfaceted predictive sigNature composed of inteGrative omics and molecular
imaging) KWFKankerbestrijding project. Gedurende het onderzoek zal steeds meer
data beschikbaar komen en terechtkomen in de 'signaturepipeline', waardoor een
continue groeiend warenhuis wordt gegenereerd. Wanneer een handtekening
ontwikkeld is, zal dezegevalideerd worden in ditzelfde groeiende cohort.

Voorafgaand aan reguliere behandeling zal er een CD8+ PET-LDCT scan worden verricht, waarbij er op D0 een Zr89 tracer injectie plaatsvindt en op D2 een PET-LDCT.

Vrijwel alle benodigde data en informatie over de standaard behandeling zal
verzameld worden vanuit het patiënten dossier. Ontlasting verzamelen zal enkele
malen thuis gebeuren en gaat gepaard met het invullen van een vragenlijst.
Onderzoeken zullen zo veel mogelijk samen vallen met een routine bezoek aan het
ziekenhuis.
De risico's van venapuncties en het verzamelen van ontlasting zijn
verwaarloosbaar. Literatuur laat zien dat het risico van biopteren van
tumorlaesies over het algemeen acceptabel is en minor complicaties geeft. De
CD8+ PET-low dose stralingsbelasting worden onder de huidige regelgeving als
verantwoord gezien. De toediening van Zr-CED88004S is uit eerder onderzoek
veilig gebleken.
Hoewel patiënten over het algemeen geen direct voordeel hebben van meedoen aan
deze studie, zal waardevolle informatie beschikbaar komen voor beter begrip van
de tumor immuunrespons. Het doel van POINTING is het personaliseren van
potentiele curatieve immunotherapie, met daarbij voorkomen van mogelijk
schadelijke blootstelling van deze middelen aan patiënten, die geen baat zullen
hebben van een behandeling.