Een gerandomiseerd, deels geblindeerd (deel A) en dubbelblind (deel B), placebogecontroleerd, 24-weken durend klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van de behandeling met nomacopan bij volwassen patiënten met bulleus pemphigoïd die een aanvullende behandeling met orale corticosteroïden krijgen (ARREST-BP)

Bullous pemphigoid (BP) is het meest voorkomende subtype van auto-immuun
blaarziekte (AIBD). De pathogenese van BP is niet volledig begrepen, maar het
is waarschijnlijk dat er een interactie is tussen predisponerende genetische
factoren en omgevingsfactoren die de ziekte uitlokken.

De behandeling van BP heeft 3 hoofddoelen: stoppen van blaarvorming en
pruritus, bevorderen van genezing van blaren en erosies, en verbeteren van de
kwaliteit van leven. De eerstelijnstherapie bestaat uit krachtige topische of
systemische glucocorticosteroïden.

Vanwege de vele bijwerkingen en symptomen die gepaard gaan met de huidige
therapeutische opties en het verhoogde risico op morbiditeit en mortaliteit,
blijft de behoefte aan een veilige en effectieve behandeling van BP bestaan.
Nieuwere therapeutische middelen die zich richten op moleculen die betrokken
zijn bij de ontstekingscascade die gepaard gaat met BP zijn toekomstige
alternatieven voor klassieke immunosuppressiva. Er is momenteel geen
goedgekeurde gerichte therapie voor de behandeling van BP.

Nomacopan, een recombinant klein eiwittherapeuticum, wordt ontwikkeld als
behandeling voor BP met de bedoeling dat het minder bijwerkingen zal hebben dan
de traditionele corticosteroïdtherapieën.
In deel A zal een hogere dosis nomacopan van 45 mg eenmaal daags worden
vergeleken met een lagere dosis nomacopan van 15 mg eenmaal daags. In deel B
van het onderzoek, zullen alle patiënten ofwel een eenmaal daagse dosis van 45
mg ofwel een eenmaal daagse dosis van 15 mg ontvangen. De dosis die voor alle
patiënten zal worden gebruikt, zal worden gekozen op basis van de resultaten
van deel A.

In deel A zal een behandelingsperiode van 24 weken worden gebruikt. Nomacopan
zal worden toegediend met aanvullende behandeling (OCS) met orale
corticosteroïden dat wordt afgebouwd naar gelang van de respons op de ziekte.

Primaire doelstelling:
- bevestigen van de dosis nomacopan en de steekproefgrootte voor deel B en
evalueren van de rangorde van secundaire eindpunten

Andere doelstellingen:
- nomacopan met aanvullend OCS vergelijken met placebo met aanvullend OCS in
het bereiken van complete remissie van de ziekte op minimale OCS (CRon)
- testen of cumulatieve OCS lager is in de nomacopan-arm dan in de placebo-arm
- het gebruik van steroïden te beoordelen door te testen of minder met
nomacopan dan met placebo behandelde patiënten een rescue-therapie nodig hebben
tijdens de behandeling.
- de ziektecontrole evalueren door na te gaan of de nomacopan-arm superieur is
aan de placebo-arm wat betreft het bereiken van een gedeeltelijke remissie van
de ziekte bij minimale OCS (PRon).
- te evalueren hoe lang het duurt om een initiële CDA en volledige
ziektecontrole te bereiken, beoordeeld aan de hand van de tijd tot het bereiken
van CRon of PRon.
- de duur van CRon of PRon te evalueren.
- evalueren van het effect van de behandeling op de intensiteit van de ziekte,
gemeten met de bullous pemphigoid disease area index (BPDAI)
- evaluatie van het effect van de behandeling op jeuk, gerapporteerd door de
wekelijkse gemiddelde dagelijkse piek pruritis Numerical Rating Scale (PP-NRS)
en afzonderlijk door de BPDAI pruritus score.
- het effect van de behandeling op de intensiteit van de ziekte evalueren,
gemeten door de Investigator Global Assessment (IGA).
- de veiligheid en verdraagbaarheid van nomacopan met aanvullend OCS te
beoordelen in vergelijking met placebo en aanvullend OCS.
- evalueren van gezondheidsgerelateerde maatstaven voor kwaliteit van leven
(QoL).
- de PK van nomacopan en de terminale complementactiviteit in serum en het
totaal aan LTB4 in plasma te karakteriseren.
- de tijd registreren die nodig is totdat de patiënt minimale OCS krijgt.
- de tijd tot herval/opflakkering evalueren vanaf de datum dat de patiënt voor
het eerst minimale OCS krijgt.
- cumulatief steroïdengebruik evalueren na het stoppen van de behandeling tot
week 28.
- evalueer BP180 en BP230 auto-antilichaam titers.
- inflammatoire markers geassocieerd met actieve BP ziekte meten door het
onderzoeken van cytokine profielen in serum.
- beoordeling van ontsteking door huidweefselbiopsie om leukotriene B4 (LTB4)
en celinfiltraat te meten.
- de immunogeniciteit van nomacopan te beoordelen.

Opzet van de studie:
Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie in twee
delen - deel A en deel B. Deel A is geblindeerd voor placebo/actief maar niet
voor lage/hoge dosis; deel B is dubbel geblindeerd.

De doelstellingen van de studie zijn:

In deel A: de dosis nomacopan en de steekproefgrootte voor deel B bevestigen en
ook de volgorde van de secundaire eindpunten voor deel B rangschikken
In deel A: nomacopan met aanvullende OCS vergelijken met placebo met
aanvullende OCS bij het bereiken van complete remissie van de ziekte op
minimale OCS (CRon)
in deel A en deel B: de veiligheid van nomacopan met aanvullende OCS evalueren
In deel B: de werkzaamheid van het geneesmiddel testen en met name nagaan of
behandeling met nomacopan en aanvullend oraal corticosteroïd (OCS), waarbij de
hoeveelheid steroïden wordt verminderd (tussen week 2 en 24) afhankelijk van de
respons op de ziekte, leidt tot een hoger percentage patiënten in complete
remissie van de ziekte dan behandeling met placebo en aanvullend OCS.
In deel B: nagaan of er een vermindering is van cumulatief OCS-gebruik en
minder steroïd-gerelateerde bijwerkingen in de nomacopan-arm dan in de
placebo-arm.

Het primaire eindpunt van beide delen van de studie is het bereiken van
Complete Disease Remission op (CRon) minimale OCS (0,1 mg/kg/dag) gedurende 8
weken of meer in week 24.

De enige OCS die in deze studie is toegestaan is prednison of prednisolon.

Deel A (48 patiënten):
Deel A zal vier armen hebben waarin patiënten gerandomiseerd zullen worden om
ofwel te ontvangen

hoge dosis nomacopan (standaard complement ablerende doses op dag 1 gevolgd
door 45 mg qd) plus een startdosis van 0,5 mg/kg/dag OCS, n = 16,
of
een lage dosis nomacopan (standaard complementremmende doses op dag 1, gevolgd
door 15 mg per dag) plus een startdosis van 0,5 mg/kg/dag OCS, n = 16,
of
placebo-injecties (overeenkomend met de standaard complement ablerende doses op
dag 1 en vervolgens overeenkomend met een injectievolume van 45 mg dosis) plus
een startdosis van 0,5 mg/kg/dag oraal corticosteroïd (OCS) qd, n = 8,
of
placebo-injecties (overeenkomend met de standaard complement ablerende doses op
dag 1 en vervolgens overeenkomend met een injectievolume van 15 mg dosis) plus
een startdosis van 0,5 mg/kg/dag oraal corticosteroïd (OCS) qd, n = 8.

De randomisatie in deel A zal worden gestratificeerd op basis van patiënten die
zich net hebben aangemeld en patiënten met recidief. Er zullen 4 of 6
recidiverende patiënten worden toegelaten tot elk van de
nomacopanbehandelingsarmen, en 2 of 3 recidiverende patiënten zullen worden
toegelaten tot elk van de placebobehandelingsarmen, terwijl het 2:2:1:1
randomiseringsschema voor hoge dosis nomacopan: lage dosis nomacopan: placebo
45mg: placebo 15mg wordt gehandhaafd. Twaalf (12) of achttien (18)
recidiverende patiënten zullen worden gerekruteerd.

Deel B (pivotaal):
De dosis nomacopan en het aantal patiënten in deel B zullen worden bepaald na
voltooiing en analyse van deel A, een type A-bijeenkomst met de FDA en een
wetenschappelijke adviesbijeenkomst met het EMA. De steekproefgrootte voor
deel B zal naar verwachting ongeveer 100 patiënten bedragen. Deel B zal twee
armen hebben.

placebo plus oraal corticosteroïd (OCS), n = TBD,
of
enkelvoudige geselecteerde dosis nomacopan (standaard complement ablerende
doses op dag 1 gevolgd door ofwel 15 of 45 mg [TBD] qd) en OCS, n = TBD.

De randomisatie in deel B zal worden gestratificeerd naar matige/ernstige
ziekte op basis van de IGA-score op dag 1 (baseline) en naar patiënten die zich
recent hebben aangemeld/hersteld zijn.

Deel A en deel B zullen een vergelijkbare opzet en dezelfde studieperiodes
hebben:
In zowel deel A als deel B zullen patiënten gedurende 24 weken eenmaal daags
studiegeneesmiddel krijgen. Beide delen kunnen elk worden beschouwd als
bestaande uit drie perioden:

Ziektebeheersing (Periode 1): patiënten blijven minimaal 2 weken op een vaste
startdosis OCS (0,5 mg/kg/dag) totdat beheersing van de ziekteactiviteit (CDA)
is bereikt, waarna het afbouwen van OCS begint. CDA wordt gedefinieerd als het
tijdstip waarop zich geen nieuwe laesies meer vormen en bestaande laesies
beginnen te genezen, of waarop de pruritische symptomen beginnen af te nemen.

Afbouwen van OCS (periode 2): Het afbouwen van OCS zal beginnen zodra CDA is
bereikt, en na een minimum van 2 weken OCS studiebehandeling. Het afbouwen van
OCS zal doorgaan totdat de patiënt een minimale hoeveelheid OCS gebruikt (0,1
mg/kg/dag), op welk moment de patiënt in aanmerking komt voor beoordeling van
de duur van de ziekteremissie. Het is belangrijk op te merken dat het afbouwen
van OCS kan beginnen zodra CDA is bereikt en niet vereist dat de patiënt 80%
epithelialisatie van laesies heeft. Als CDA niet wordt gehandhaafd tijdens het
afbouwen, wordt de OCS-dosis constant gehouden als er voorbijgaande laesies
zijn. Indien de ziekte verergert, kan de dosis OCS worden verhoogd tot een
maximale dosis van 0,75 mg/kg/dag, totdat de ziekte weer onder controle is en
het tapseren van OCS kan worden hervat. De regels voor het afbouwen en
verhogen van OCS staan in het hoofddeel van het protocol.

Remissie (periode 3): patiënten die in volledige ziekteremissie (geen laesies)
blijven, krijgen gedurende de rest van de behandelingsperiode (24 dagen) een
minimale dosis OCS (0,1 mg/kg/dag) voor de rest van de behandelingsperiode (24
weken). Als er nieuwe ziekteactiviteit optreedt (met uitzondering van
voorbijgaande laesies) mag de OCS-dosis worden verhoogd totdat de ziekte weer
onder controle is en het afbouwen van de OCS kan worden hervat. Als patiënten
0,1 mg/kg/dag gebruiken en in complete remissie (CRon) zijn gedurende de gehele
periode tussen week 16 en 24, voldoen zij aan het primaire eindpunt, ongeacht
de OCS-doses van de patiënt vóór week 16.

Definities van verslechtering van de ziekte en terugval/flare worden gegeven in
het hoofdgedeelte van het protocol.

In zowel deel A als deel B zal er een follow-up periode van vier weken zijn,
tussen week 24 en 28, gedurende welke de patiënten de standaardbehandeling
(SOC) zullen krijgen zonder nomacopan.

Veiligheids- en verlengingsstudie voor deel B:
Een afzonderlijke veiligheids- en verlengingsstudie van één jaar zal worden
aangeboden aan patiënten uit beide armen van de studie van deel B die het
primaire eindpunt van CRon hebben bereikt of een gedeeltelijke ziekteremissie
hebben bereikt op (PRon) minimale OCS (0,1 mg/kg/dag) gedurende 8 weken of meer
aan het einde van de behandeling met nomacopan (week 24 van de moederstudie
AK802). Als de patiënten in CRon zijn wanneer zij deelnemen aan de
veiligheids- en uitbreidingsstudie of CRon bereiken tijdens de veiligheids- en
uitbreidingsstudie, kan de dosis OCS geleidelijk worden verminderd tot
0mg/kg/dag OCS. De studie zal de patiënten volgen om de totale duur van CR met
minimale of geen OCS, PRon, cumulatief steroïdengebruik en veiligheid na
stopzetting van nomacopan te beoordelen. De studie zal ook de respons van
patiënten op herbehandeling met nomacopan controleren indien zij een
terugval/flare ervaren. Een tussentijdse analyse van de veiligheid zal worden
uitgevoerd wanneer alle patiënten zes maanden in de verlengingsstudie zijn en
een eindanalyse na 12 maanden. Patiënten in CR of PRon die
hervallen/opflakkeren zullen worden behandeld met nomacopan (met de
nomacopan-dosis gebruikt in deel B) plus een startdosis van maximaal 0,5
mg/kg/dag OCS bepaald door de behandelend arts, afhankelijk van de ernst van de
ziekte. Patiënten die deelnemen aan de veiligheids- en uitbreidingsstudie
zullen geen nomacopan krijgen, maar kunnen dit bij aanvang of op enig moment
daarna wel krijgen als zij een recidief/flare vertonen. Alle patiënten,
verzorgers en behandelend personeel van de patiënten die deelnemen aan de
veiligheids- en uitbreidingsstudie zullen blind blijven voor de
behandelingstoewijzing van deel B.

Onderzoeksprocedures (delen A en B): Deel A en B van het onderzoek zullen vergelijkbare onderzoeksprocedures hebben. Een patiënt die aan deel A van het onderzoek heeft deelgenomen, kan niet aan deel B deelnemen. Patiënten kunnen tot 10 dagen voor de randomisatie worden gescreend en mogen in het algemeen tot het randomisatiebezoek geen andere behandeling krijgen dan verzachtende middelen. Om ethische redenen kunnen patiënten worden behandeld met 30-60 g krachtige topische corticosteroïden (bv. triamcinolon of mometasone furoaat), maar niet met superpotente topische steroïden, en niet meer dan 0,3 mg/kg/dag OCS tijdens de screeningsperiode. Er wordt geadviseerd om de dosis OCS tijdens de screeningsperiode tot een minimum te beperken om ervoor te zorgen dat de genezing niet begint voordat de patiënten naar de behandeling zijn gerandomiseerd. Patiënten zullen vervolgens op dag 1 gerandomiseerd worden naar studiemedicijn of placebo met OCS in een startdosis van 0,5 mg/kg/dag. Bij de screening en op dag 1 zullen bij de proefpersonen markers van ziekteactiviteit worden gemeten (waaronder BPDAI, IGA, QOL, PP-NRS scores en BP180/BP230 antilichaamtiters) om te meten hoe hun toestand is veranderd tussen de screening en het begin van de studie. Patiënten zullen geplande klinische bezoeken ondergaan voor beoordeling (inclusief ziektecontrole en beoordeling van de dosis OCS) op de baseline visit (dag 1) en in week 1, 2, 3 en 4 en vervolgens om de vier weken tot het einde van de behandeling (week 24). De evaluatie in week 3 kan zowel een klinisch bezoek zijn als een evaluatie thuis als de patiënt controle heeft over de ziekteactiviteit bij het klinische bezoek in week 2. Een veiligheidsfollow-up bezoek zal worden uitgevoerd aan het einde van de studie (week 28). Thuisbeoordelingen (meestal een videogesprek) zullen ook worden uitgevoerd door getraind personeel tijdens de weken 10, 14, 18, 22 en 26. Zodra een patiënt in volledige remissie is op minimale OCS, zal eenmaal per week een (telefonische) thuisbeoordeling worden uitgevoerd tijdens de weken dat de patiënt geen volledige thuisbeoordeling ondergaat of niet in de kliniek wordt gezien, om te bepalen of de ziektecontrole wordt gehandhaafd tijdens de beoordelingsperiode van aanhoudende ziektevermindering. Indien tijdens een thuisbeoordeling wordt geoordeeld dat de patiënt mogelijk niet langer in remissie is, zal een ongepland kliniekbezoek plaatsvinden om te bevestigen dat de patiënt niet langer in remissie is en om de OCS-dosis indien nodig te verhogen. Gedurende de eerste 14 dagen van de studie (minimale duur van periode 1) zal de OCS-dosis gewoonlijk gelijk blijven (0,5 mg/kg/dag), tenzij patiënten ernstige ziekte hebben (IGA-score van 4) en geen CDA hebben bij hun Week 1 beoordeling, in welk geval OCS kan worden verhoogd tot 0,75mg/kg/dag in Week 1. Als patiënten matige ziekte hebben in week 1 (IGA score van 3), ongeacht of de ziekte al dan niet verergerd is, moeten zij op 0,5mg/kg/dag OCS blijven tot de evaluatie in week 2. In week 2 en daarna kan worden begonnen met het afbouwen van de OCS als er sprake is van CDA. Bij elke volgende klinische of thuisbeoordeling (d.w.z. in week 3, 4 en 6 en daarna elke 2 weken tot week 24): 1. 1. De dosis wordt met één stap verlaagd als er sprake is van CDA. 2. 2. De dosis blijft gelijk als er voorbijgaande laesies zijn. 3. 3. Dosis met één stap verhoogd indien er sprake is van milde nieuwe activiteit. 4. 4. Dosis verhoogd met één of meer stappen indien de ziekte meer dan Milde Nieuwe Activiteit vertoont, inclusief Ziekte Terugval/Schijn. Elke verandering in de OCS-dosis kan alleen worden uitgevoerd bij een klinische beoordeling (in de kliniek of thuis, gewoonlijk via een televisiebezoek) vanaf week 1 (bij ernstige patiënten alleen dosisverhoging - zie boven) of vanaf week 2 (bij alle patiënten dosisverhoging of dosisverlaging toegestaan), en eenmaal per week tot week 4, en daarna om de twee weken. Indien een thuisbeoordeling wordt uitgevoerd en men van mening is dat er sprake kan zijn van toegenomen ziekteactiviteit die een verhoging van de OCS-dosis noodzakelijk maakt, moet een ongepland klinisch bezoek worden geregeld om de ziekteactiviteit te beoordelen en na te gaan of het nodig is de OCS-dosis te verhogen. Zodra de patiënt een minimale dosis OCS gebruikt (0,1 mg/kg/dag), komt hij in aanmerking voor beoordeling van de duur van de ziekteremissie. Zoals hierboven beschreven, kan, indien patiënten geen aanvankelijke CDA bereiken met een OCS-dosis van 0,5 mg/kg/dag, hun OCS-dosis na één week worden verhoogd tot 0,75 mg/kg indien IGA aangeeft dat zij in week 1 een verslechtering van de ernstige ziekte hebben, of na twee weken indien zij een matige ziekte hebben. Als CDA niet is bereikt na drie of vier weken met de hoogste OCS-dosis van 0,75 mg/kg/dag, zal de patiënt worden beschouwd als falende behandeling en zal de studiebehandeling worden stopgezet. Of de periode drie of vier weken bedraagt, hangt af van de timing van de overgang naar de hoogste dosis OCS en het daaropvolgende schema van klinische beoordelingen. Het stopzetten van de studie-IMP en het gebruik van een rescue-therapie houdt niet in dat de patiënt zich terugtrekt uit de studie. De onderzoeker zal bij falen van de behandeling een rescue therapie starten volgens de gebruikelijke behandeling. Rescue therapie omvat elke therapie voor de behandeling van BP die wordt toegediend omdat de studiebehandeling wordt geacht te zijn mislukt. Patiënten die rescue therapie nodig hebben omdat de behandeling niet is aangeslagen, zal worden gevraagd om tot week 28 of totdat volledige remissie zonder steroïden is bereikt, kliniekbezoeken bij te wonen en thuis beoordelingen te ondergaan (meestal videobezoeken) zoals beschreven in paragraaf 18.3 en 18.4. Tijdens de kliniekbezoeken zullen de BPDAI, IGA, medicatie (inclusief alle therapieën voor de behandeling van BP), cumulatieve OCS-dosis en veiligheid worden beoordeeld. Patiënten bij wie de behandeling niet aanslaat, komen niet in aanmerking voor deelname aan de veiligheids- en uitbreidingsstudie. Emolliërende crèmes zijn gedurende de gehele studie toegestaan om de droge huid (xerose) te verlichten, wat geen symptoom van BP is, maar wel een veel voorkomende oorzaak van jeuk bij ouderen. Het gebruik van topische corticosteroïden, zelfs voor een korte periode, is na de randomisatie niet toegestaan. Bloedmonsters voor de beoordeling van bloedchemie, hematologie, biomarkers van ontsteking, PKPD en antilichamen tegen geneesmiddelen (ADA) zullen gedurende de gehele studie worden afgenomen. Neus- en keelswabs zullen worden genomen om neisseria sp. te testen tijdens de screening. ECG's, lichamelijke onderzoeken en bullous pemphifoid gerelateerde beoordelingen zullen worden uitgevoerd gedurende de studie. Biopsiemonsters tweemaal tijdens de studie zijn optioneel.

Behandeling door middel van dagelijkse subcutane injecties, uitgebreide
bereiding van IMP, verschillende vragenlijsten en dagelijkse
dagboekaantekeningen, alsmede frequente effectiviteitsbeoordelingen zijn
tamelijk tijdrovend en deels pijnlijk. De behandeling kan ook gepaard gaan met
het optreden van bijwerkingen.
Verschillende doses worden bereikt door het toegepaste volume aan te passen.
Voor de hogere dosis zijn twee injecties per toepassing noodzakelijk.

Aan nacopan verbonden risico's:
Nomacopan werd goed verdragen bij gezonde vrijwilligers, volwassenen met
paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), en ernstige allergische
conjunctivitis en keratoconjunctivitis, en een oudere volwassen BP-populatie
met veel comorbiditeiten. De meest gemelde behandelingsgerelateerde
bijwerkingen (TEAE's) waren injectieplaatsreacties van lichte of zeer soms
matige ernst die geen specifieke behandeling vereisten.

Er werd één ernstige bijwerking gemeld, namelijk een infectie van de urinewegen
veroorzaakt door Escherichia coli, bij een PNH-patiënt die met nomacopan werd
behandeld. Dit voorval werd door de onderzoeker beoordeeld als mogelijk
verband houdend met nomacopan. De medische voorgeschiedenis van de
proefpersoon met infectie van de urinewegen en blaasontsteking kan de
causaliteit voor het gemelde voorval beïnvloeden, waardoor de causaliteit naar
het oordeel van de opdrachtgever niet in verband kan worden gebracht met
nomacopan. Er zijn geen andere meldingen van behandelingsgerelateerde ernstige
infecties.

Er zijn tot op heden (augustus 2020) nog negen andere ernstige infecties gemeld
in het klinische ontwikkelingsprogramma van nomacopan; al deze infecties werden
door zowel de onderzoeker als de opdrachtgever als niet gerelateerd aan
nomacopan beschouwd. In slechts enkele gevallen werden organismen gekweekt:
Escherichia coli werd gekweekt uit urine bij een gekatheteriseerde patiënt, en
bij een andere patiënt werd Staphylococcus epidermis gekweekt uit een perifeer
ingebrachte centrale katheter.

Er zijn geen deelnemers vroegtijdig gestopt met de studie vanwege de
behandeling.

Aangezien Neisseria meningitidis als risico is gemeld bij een
C5-complementremmer (Soliris®), hebben alle proefpersonen voorafgaand aan de
nomacopan-therapie meningitisprofylaxe gekregen, hetzij door antibiotica,
hetzij door vaccinatie. Tot op heden zijn geen gevallen van
meningokokkeninfectie gemeld.

Antilichamen tegen geneesmiddelen
Nomacopan is een xenoloog eiwit waarbij het recombinante eiwit oorspronkelijk
is afgeleid van een cDNA dat codeert voor een speekselproteïne van een teek.
In de AK577-doseringsgewijze studie met gezonde vrijwilligers werden
antilichamen tegen geneesmiddelen (ADA's) gedetecteerd bij twee van de vier
proefpersonen die gedurende 21 dagen nomacopan kregen toegediend, en bij geen
van de 12 proefpersonen die gedurende 7 dagen nomacopan kregen toegediend. De
antilichamen waren van lage titer en neutraliseerden de complementremmende
activiteit van nomacopan niet. De eculizumab-resistente PNH-patiënt die
nomacopan kreeg gedurende meer dan 21 maanden in studie AK578, had voor het
eerst detecteerbare ADA op dag 16, die piekte op dag 60 en daarna daalde. Alle
patiënten (n=8) in AK579 ontwikkelden ADA's, die voor het eerst aantoonbaar
waren tussen Dag 14 en Dag 90. Ook hier waren de antilichamen van lage titer
en neutraliseerden zij niet de complementremmende activiteit van nomacopan.

De aanwezigheid van ADA's lijkt niet gepaard te gaan met een toename van het
aantal of de ernst van de reacties op injectieplaatsen.

De meest overtuigende gegevens die aantonen dat ADA's bij de mens niet
neutraliserend zijn, is dat bij PNH-patiënten uit de proeven AK578, AK579,
AK581 en AK585, gedurende een periode van jaren van dagelijkse toediening, de
complementactiviteit onder de onderste bepaalbaarheidsgrens bleek te liggen op
alle tijdstippen na dag 1 van de toediening van nomacopan. Bovendien is ADA
niet geassocieerd met een daling van de concentratie van ongebonden nomacopan
bij patiënten.

De ervaring met nomacopan tot op heden lijkt vergelijkbaar met de ervaring van
patiënten met andere therapeutische moleculen op basis van parasieten, zoals
het van bloedzuigers afgeleide anticoagulans hirudine, waarbij de meeste
patiënten detecteerbare ADA ontwikkelen die geen effect hebben op de remmende
functie van het eiwit.

Risico's die verband houden met studie/onderzoeken:
Niet-invasieve maatregelen zoals ECG, metingen van vitale functies en
BPDAI-beoordelingen vormen geen risico of belasting voor de proefpersoon.

Bloedafname tijdens de studie houdt hetzelfde kleine risico in op pijn door
huidpunctie, hematoom, infectie of veneuze ontsteking als normaliter door deze
techniek wordt veroorzaakt. De risico's zullen worden beperkt door deze taak
over te laten aan ervaren onderzoekspersoneel.

Biopsiebemonstering gaat gepaard met een verhoogd risico op littekens, infectie
van de wond, beschadiging van oppervlakkige zenuwen met als gevolg
ongevoeligheid van het omliggende gebied en ongemak of pijn. Ernstige
bijwerkingen zijn zeldzaam en biopsiemonsters zullen alleen worden uitgevoerd
door ervaren leden van het medische onderzoeksteam om elk risico te verminderen.

Gezien de onvervulde medische behoefte, de werkzaamheid die is waargenomen in
de fase 2-studie en het tot op heden aangetoonde gunstige veiligheidsprofiel
van nomacopan - wordt de baten/risico-verhouding van de AK802-studie als
positief beschouwd.

De deelnemers hebben baat bij een verbetering van hun aandoening wanneer ze
worden gerandomiseerd naar een actieve behandeling. Over het geheel genomen
zullen de studieresultaten inzicht verschaffen in het mechanisme van de
pathogenese van de ziekte en de werkzaamheid en bijwerkingen van het
geneesmiddel voor onderzoek, wat het toekomstig onderzoek ten goede zal komen
en de nog onbeantwoorde behoeften aan een doeltreffende therapie zal helpen
lenigen.