Een fase 2- basketonderzoek van tucatinib in combinatie met trastuzumab bij patiënten met eerder behandelde, lokaal gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide tumoren aangedreven door HER2-veranderingen

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde
niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide tumor, inclusief primaire
hersentumoren
2. Patiënten met andere ziektetypes dan borstkanker, galwegkanker,
niet-plaveiselcel-NSCLC en baarmoederhalskanker: ziekteprogressie op of na de
meest recente systemische therapie voor lokaal gevorderde inoperabele of
gemetastaseerde ziekte
3. Proefpersonen met een willekeurig subtype van borstkanker:
een. Moet een HER2-gemuteerde ziekte hebben die geen HER2-overexpressie /
amplificatie vertoont
b. Moet gevorderd zijn tijdens of na >= 1 eerdere behandelingslijn
(chemotherapie, endocriene therapie of gerichte therapie) voor lokaal
gevorderde inoperabele of gemetastaseerde borstkanker
c. Patiënten met gemetastaseerde HR + HER2-gemuteerde ziekte moeten eerder een
CDK4 / 6-remmer hebben gekregen in de metastatische setting
4. Proefpersonen met galwegkanker: moeten progressie hebben gemaakt op of na >=
1 eerdere behandelingslijn (chemotherapie, endocriene therapie of gerichte
therapie)
5. Proefpersonen met niet-plaveiselcel-NSCLC: die hervallen zijn van, of
refractair zijn aan de standaardbehandeling of waarvoor geen
standaardbehandeling beschikbaar is
6. Proefpersonen met baarmoederhalskanker:
een. Patiënten met gemetastaseerde baarmoederhalskanker moeten progressie
hebben geboekt op of na >= 1 eerdere systemische therapielijn (op platina
gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab) in de gemetastaseerde
setting.
b. Patiënten met lokaal gevorderde niet-reseceerbare baarmoederhalskanker
moeten progressie hebben gemaakt op of na >= 1 eerdere lijnen van systemische
therapie
7. Ziekte die HER2-veranderingen aantoont (overexpressie / amplificatie of
HER2-activerende mutaties), zoals bepaald door lokale of centrale tests,
verwerkt in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) - of
ISO-geaccrediteerd laboratorium (International Organization for
Standardization), volgens een van de in aansluiting op:
een. HER2-overexpressie / amplificatie van vers of archieftumorweefsel of bloed
met behulp van een van de volgende tests, bij proefpersonen met andere
tumortypen dan borstkanker, GEC of CRC:
ik. HER2-overexpressie (3+ immunohistochemie IHC) (borst- of maagalgoritmen)
ii. HER2-amplificatie door in situ hybridisatie-assay (fluorescentie in situ
hybridisatie [FISH] of chromogene in situ hybridisatiesignaalverhouding >= 2,0
of genkopie-aantal> 6)
iii. HER2-amplificatie in weefsel door middel van sequencing-assay van de
volgende generatie (NGS)
iv. HER2-amplificatie in circulerend tumor-DNA (ctDNA) door op bloed gebaseerde
NGS-assay
b. Bekende activerende HER2-mutaties gedetecteerd in vers of
archieftumorweefsel of bloed door NGS-assay, waaronder:
o Extracellulair domein: G309A / E; S310F / Y; C311R / S; C334S
o Kinase-domein: T733I; L755P / S; I767M; L768S; D769N / Y / H; Y772; A775;
G776; V777L / M; G778; T798; L841V, V842I; N857S, T862A, L869R, H878Y, R896C
o Transmembraan / juxtamembraan domein: S653C, I655V; V659E; G660D; R678Q; V697.
o Proefpersonen met HER2-activerende mutaties die hierboven niet zijn vermeld,
komen mogelijk in aanmerking, mits ondersteund door wetenschappelijke
literatuur en goedgekeurd door de medische monitor
8. Zorg voor meetbare ziekte volgens de RECIST v1.1-criteria volgens de
beoordeling door de onderzoeker
9. Ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van toestemming, of volgens de
plaatselijke voorschriften als een volwassene worden beschouwd
10. Zorg dat de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of
1 heeft
11. Een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden, vindt de onderzoeker
12. hebben een adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:
een. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) <=3 ×
bovengrens van normaal (ULN) (<=5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
b. Totaal bilirubine <=1,5 **× ULN. Uitzondering: proefpersonen met een bekende
geschiedenis van het Gilbertsyndroom en normaal direct bilirubine, AST en ALT
komen in aanmerking
13. Beschikken over voldoende hematologische uitgangsparameters zoals
gedefinieerd door:
een. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 × 109 / l
b. Aantal bloedplaatjes >= 100 × 109 / l; proefpersonen met een stabiel aantal
bloedplaatjes van 75 tot 100 × 109 / l kunnen worden opgenomen met goedkeuring
van Medical Monitor
c. Hemoglobine >=9,0 g / dL; proefpersonen met een hemoglobine >= 8 en <9 g / dl
kunnen worden opgenomen met goedkeuring van de medische monitor
d. Bij proefpersonen die een transfusie hebben ondergaan voorafgaand aan
deelname aan het onderzoek, moet de transfusie >= 14 dagen vóór aanvang van de
therapie plaatsvinden om adequate hematologische parameters vast te stellen,
onafhankelijk van transfusieondersteuning
14. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=30 ml / min / 1,73 m² met
behulp van de modificatie van dieet bij nierziekte (MDRD) studievergelijking
15. International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) <=1,5 **× ULN tenzij een medicijn wordt ontvangen
waarvan bekend is dat het INR en aPTT verandert
16. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >=50% zoals beoordeeld met een
echocardiogram of multiple-gated acquisitie scan (MUGA) gedocumenteerd binnen
<=28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Voor personen die kinderen kunnen krijgen, zijn de volgende bepalingen van
toepassing:
een. Moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest (minimale gevoeligheid
van 25 mIE / ml of gelijkwaardige eenheden bèta humaan choriongonadotrofine [β-
hCG]) resultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling. Een proefpersoon met een vals positief resultaat en een
gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet drachtig is, komt in
aanmerking voor deelname.
b. Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het
onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een
onderzoeksgeneesmiddel en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar
na de laatste dosis van fulvestrant.
c. Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren, te
beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tot ten
minste 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, en, indien
van toepassing, ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
d. Als seksueel actief is op een manier die kan leiden tot zwangerschap, moet
consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt, zoals
gedefinieerd in bijlage B, te beginnen op het moment van geïnformeerde
toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7
maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel en, indien van
toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
18. Voor proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, gelden de volgende
bepalingen:
een. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van
geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende de onderzoeksperiode en
gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een
onderzoeksgeneesmiddel, en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar
na de laatste dosis fulvestrant.
b. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een
manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent 2 zeer effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken, te beginnen op het moment van geïnformeerde
toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7
maanden na de laatste dosis van enig onderzoeksgeneesmiddel en, indien van
toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
c. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding
geeft, moet u consequent een van de 2 anticonceptiemethoden gebruiken, zoals
gedefinieerd in bijlage

1. Personen met borstkanker, GEC of CRC bij wie de ziekte HER2-amplificatie /
overexpressie vertoont.
2. Eerdere behandeling met HER2-gerichte therapie; personen met sereus
uteruscarcinoom kunnen eerder trastuzumab hebben gekregen
3. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geneesmiddelformulering
van tucatinib of trastuzumab (geneesmiddelsubstantie, hulpstoffen,
muizenproteïnen), of enig bestanddeel van de geneesmiddelformulering van
fulvestrant bij personen met HR + HER2-gemuteerde borstkanker
4. Voorgeschiedenis van blootstelling aan een cumulatieve dosis antracyclines
van> 360 mg / m² doxorubicine-equivalent of> 720 mg / m² epirubicine-equivalent
5. Behandeling met een systemische antikankertherapie, bestralingstherapie of
experimenteel middel binnen <= 3 weken na de eerste dosis van de
studiebehandeling of momenteel deelnemen aan een andere interventionele
klinische studie.
6. enige toxiciteit hebben die verband houdt met eerdere kankertherapieën die
niet zijn opgelost tot <= graad 1, met de volgende uitzonderingen:
een. Alopecia
b. Congestief hartfalen (CHF), dat op het moment van optreden in ernst <= graad
1 moet zijn geweest en volledig moet zijn verdwenen
c. Bloedarmoede, die moet zijn verdwenen tot <= graad 2
7. een klinisch significante cardiopulmonale aandoening heeft, zoals:
een. Ventriculaire aritmie die therapie vereist
b. Symptomatische hypertensie of ongecontroleerde hypertensie zoals vastgesteld
door de onderzoeker
c. Elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF
d. Ernstige dyspneu in rust (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] graad 3 of hoger) als gevolg van
complicaties van gevorderde maligniteit
e. Hypoxie die aanvullende zuurstoftherapie vereist, behalve wanneer
zuurstoftherapie alleen nodig is voor obstructieve slaapapneu
8. Heeft u een myocardinfarct of instabiele angina pectoris gehad binnen 6
maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Bekend als positief voor hepatitis B door expressie van oppervlakteantigeen.
Bekend als positief voor hepatitis C-infectie (positief door
polymerasekettingreactie). Proefpersonen die zijn behandeld voor een hepatitis
C-infectie zijn toegestaan **als ze een aanhoudende virologische respons van 12
weken hebben gedocumenteerd
10. Aanwezigheid van bekende chronische leverziekte
11. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), worden uitgesloten als ze aan een van de volgende
criteria voldoen:
• CD4 + T-celtelling van <350 cellen / µL
• Detecteerbare HIV viral load
• Geschiedenis van een opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
• Bij stabiele antiretrovirale therapie gedurende <4 weken
12. zwanger bent, borstvoeding geeft of een zwangerschap plant vanaf het moment
van geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van een
onderzoeksgeneesmiddel, en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar
na de laatste dosis fulvestrant
13. Niet in staat zijn om pillen door te slikken
14. een sterke cytochroom P450 (CYP) 2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5
halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor hebben
gebruikt binnen 5 dagen voorafgaand aan de behandeling
15. Heeft u andere medische, sociale of psychosociale factoren die, naar de
mening van de onderzoeker, de veiligheid of naleving van studieprocedures
kunnen beïnvloeden
16. Anamnese van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan
screening, met uitzondering van diegenen met een verwaarloosbaar risico op
metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS van >= 90%), zoals een adequaat
behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom,
gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I
baarmoederkanker
17. Patiënten met bekende laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) mogen
geen van de volgende kenmerken hebben:
een. Alle onbehandelde hersenlaesies> 2,0 cm groot, tenzij goedgekeurd door de
medische monitor
b. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van
symptomen van hersenlaesies bij een totale dagelijkse dosis van> 2 mg
dexamethason (of equivalent). Personen met een chronische stabiele dosis van <=2
mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen echter in aanmerking
komen, na goedkeuring door de medische waarnemer.
c. Elke hersenlaesie waarvan wordt aangenomen dat deze onmiddellijke lokale
therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een
anatomische plaats waar een grotere omvang of mogelijk aan de behandeling
gerelateerd oedeem een **risico kan vormen voor de patiënt (bijv.
Hersenstamlaesies). Proefpersonen die een lokale behandeling ondergaan voor
dergelijke laesies die zijn geïdentificeerd door screening van magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen, kunnen nog steeds in aanmerking
komen voor het onderzoek
d. Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de
onderzoeker
e. U heeft slecht gecontroleerde (> 1 / week) gegeneraliseerde of complexe
partiële aanvallen, of manifesteert neurologische progressie als gevolg van
hersenlaesies ondanks op het centraal zenuwstelsel gerichte therapie