Een fase 1 en 2a open-label onderzoek voor de evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, immunogeniciteit en antitumoractiviteit van LAVA-051 bij patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie, multipel myeloom of acute myeloïde leukemie

Achtergrond en motivering:
LAVA-051 is een V*9V*2-T-cellen inzettend bispecifiek antilichaam van 27,3 kDa
dat V*9V*2 T-cellen inzet voor de vernietiging van tumorcellen op een
tumordoelwitafhankelijke manier. V*9V*2-T-cellen zijn een T-celpopulatie die
een cruciale rol speelt bij het bewaken van het immuunsysteem en in staat is
tumorcellen te detecteren en erop in te werken. De V*9V*2-T-celreceptoren
(TCR's) op deze cellen merken conformatieveranderingen in butyrofiline (BTN)
3A1 op die worden geïnduceerd door fosfoantigenen, die in tumorcellen meestal
in hogere mate tot expressie worden gebracht. De aanwezigheid van V*9V*2-
T-cellen in solide en bloedtumoren hangt nauw samen met de overleving van
patiënten, wat het belang van deze cellen onderstreept. Benaderingen die de
tumortargeting en activering van V*9V*2-T-cellen verbeteren, worden
verondersteld een uitstekend potentieel te bieden voor de ontwikkeling van
nieuwe, werkzame en veilige behandelingen tegen kanker.
LAVA-051 bestaat uit twee VHH-domeinantilichamen (antilichamen die bestaan uit
één variabel domein van de zware keten van een antilichaam met uitsluitend
zware ketens), gekoppeld via een glycine-serinelinker met 5 aminozuren. Eén
kant herkent de Vδ2-keten van de γδ-TCR en richt zich daarmee op Vγ9Vδ2-
T-cellen. De andere kant is specifiek voor differentiatiecluster 1d (CD1d), een
tumorantigeen;, daardoor verbindt LAVA-051 V*9V*2-T-cellen kruislings met
tumorcellen, met de activering van de V*9V*2-T-cellen tot gevolg. Dit leidt tot
degranulatie van de V*9V*2-T-cellen, de secretie van cytolytische moleculen en
het daaropvolgend afsterven van de kankercellen. Daarnaast is LAVA-051 in staat
activering van invariante Natural KillerT-cellen (-iNKT-cellen te induceren via
binding met CD1d en stabilisering van de interactie tussen CD1d en de
invariante TCR van iNKT-cellen. Geactiveerde iNKT-cellen kunnen directe
cytotoxiciteit uitoefenen op tumorcellen die CD1d
tot expressie brengen en kunnen daarnaast verschillende cytokinen produceren
die de activiteit en het cytotoxisch vermogen van andere immuuncellen,
waaronder Vγ9Vδ2-T-cellen, bevorderen om verdere lyse van tumorcellen teweeg te
brengen. Aangezien het bekend dat V*9V*2 T-cellen ook als antigeenpresenterende
cellen kunnen fungeren, kunnen ze bij hun activering bovendien aanzetten tot
een respons van naïeve CD4- en CD8-T-cellen. Deze unieke eigenschap kan
bijdragen aan het ontstaan en de verspreiding van *conventionele*
T-celresponsen, wat een verdere uitbreiding van de antitumor-immuunrespons tot
gevolg heeft.
In een normale fysiologie zijn CD1d en de familieleden ervan structureel
verwant aan Major Histocompatibility Complex-klasse (MHC-klasse)
I-glycoproteïnen en zijn ze betrokken bij de presentatie van lipideantigenen
aan CD1d-beperkte T-cellen, waaronder iNKT-cellen. Afgaande op door de sponsor
verrichtte analyses van tumormonsters van patiënten onthulden CLL-, MM- en
AML-cellen die afkomstig waren van patiënten dat CD1d tot expressie wordt
gebracht bij variërende gemiddelde fluorescentie (MF-) indexwaarden per
indicatie (MF-index voor CLL 1,0-114,4; MM 0,9 tot 159,2; AML 0,7 en 32,7).
Vγ9Vδ2-T-celgemedieerde lyse van tumorcellen werd op consistente wijze
waargenomen in de meeste monsters van patiënten,waarbij een breed bereik van
MF-indices van CD1d van ~1 tot ~ 94 werd weergegeven. De unieke eigenschappen
van LAVA-051 en de capaciteiten van de unieke effectorcellen waarop LAVA-051
zich richt, worden verondersteld de potentie te hebben om een aanzienlijke
positieve uitwerking te hebben op de behandeling van patiënten met
recidiverende/refractaire CLL, MM of AML. Ondanks de huidige
behandelingsmethoden is er nog steeds een onvervulde behoefte met betrekking
tot patiënten bij wie deze ziekten zijn geconstateerd, doordat de overgrote
meerderheid van de patiënten te maken krijgt met een recidief van de ziekte,
niet gevoelig is voor of resistentie ontwikkelt tegen behandelingen en
uiteindelijk aan de gevolgen van de ziekte overlijdt.

Primaire doelstellingen:
Deel 1 - dosisescalatie
• Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van LAVA-051 bij
patiënten met recidiverende/refractaire CLL, MM of AML.
• Het bepalen van de RP2D van LAVA-051 bij patiënten met
recidiverende/refractaire CLL, MM of AML

Deel 2 - dosisuitbreiding
• Het bevestigen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LAVA-051 in
ziektespecifieke dosisuitbreidingscohorten.

Secundaire doelstellingen:
Deel 1 - dosisescalatie, en deel 2 - dosisuitbreiding
• Het verkennen van de voorlopige antitumoractiviteit van LAVA-051.
• Het evalueren van de farmacokinetiek van LAVA-051.
• Het evalueren van de immunogeniciteit van LAVA-051.

Dit is een open-label multicenteronderzoek bestaande uit fase 1 met
dosisescalatie en fase 2a met dosisuitbreiding dat plaatsvindt om de
veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek,
immunogeniciteit en antitumoractiviteit van LAVA-051 bij patiënten met
recidiverende of refractaire CLL, MM of AML te onderzoeken.
Het onderzoek bestaat uit twee delen. Het eerste deel is een fase 1
open-labelonderzoek met dosisescalatie om de veiligheid en de aanbevolen dosis
van LAVA-051 voor fase 2a (RP2D) te bepalen. Het tweede deel is een fase 2a
open-labelonderzoek met dosisuitbreiding, waarin het aantal patiënten wordt
uitgebreid in ziektespecifieke cohorten (CLL, MM of AML) ter bevestiging van de
veiligheid en ter beoordeling van de voorlopige antitumoractiviteit (per
ziektecohort) van de respectieve in het eerste deel van het onderzoek
vastgestelde aanbevolen doses en schema's. In het dosisuitbreidingsgedeelte kan
meer dan één dosis en meer dan één schema geëvalueerd worden als dat nodig is
voor een goede bepaling van de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema voor
verder onderzoek.

De patiënten krijgen LAVA-051 via een intraveneuze infusie gedurende 120 minuten per behandeling. Ze krijgen 7 behandelingen in cyclus 1 (deel 1) en 8 behandelingen voor andere cycli. Alleen patiënten in cohort 5 krijgen hun tweede LAVA-051-dosis (kuur 1, dag 8) SC toegediend. De eerste dosis en alle overige doses in cohort 5 worden IV toegediend (maximaal 6 kuren). Na cohort 5 komen er voor IV-toediening van LAVA-051 en SC-toediening van LAVA-051 afzonderlijke patiëntencohorten.

Dit is de eerste keer dat LAVA-051 aan mensen wordt toegediend en het is nog
niet bekend welke bijwerkingen LAVA-051 bij mensen zal hebben. De volgende
mogelijke bijwerkingen kunnen optreden tijdens of na behandeling met LAVA-051:
• Infuusgerelateerde reacties zoals opvliegers, veranderingen in hartslag en
bloeddruk, benauwdheid, rugpijn, koorts, netelroos, oedeem (vochtophoping in
een bepaald lichaamsdeel), misselijkheid en alle typen huiduitslag. Deze
infuusgerelateerde reacties verschijnen meestal vanaf 10 minuten tot 4 uur na
de start van de toediening; infuusgerelateerde reacties worden vooral gemeld na
de eerste toediening.
• Tumorlysissyndroom voor proefpersonen met CLL en AML. Tumorlysissyndroom kan
optreden als veel kankercellen snel afsterven en hun inhoud in uw bloed
afgeven. Dit is een zeer ernstige complicatie die schade aan uw nieren kan
veroorzaken. Het kan ook een lage bloeddruk, spierkrampen, aanvallen en
mogelijk dodelijke hartproblemen veroorzaken. Als uw onderzoeker tijdens de
screening heeft vastgesteld dat u een groot risico loopt op het
tumorlysissyndroom, krijgt u tijdens kuur 1 een preventieve behandeling.
• Cytokinenvrijgavesyndroom dat zich kan manifesteren door symptomen zoals
koorts, snelle hartslag, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid
en/of blauwachtige kleur van de huid, vingernagels en lippen.
• Toxiciteit als gevolg van CD1d-expressie op niet-tumorweefsels zoals: lever,
huid, nieren, darmen, baarmoeder, alvleesklier, bindvlies, bijballen, thymus en
amandelen; er zijn geen specifieke toxiciteiten gezien bij apen die een
CD1d-antilichaam voor apen kregen
• Het is bekend dat zich problemen kunnen voordoen met het zenuwstelsel bij
bepaalde behandelingen die de T cellen activeren. Zulke problemen doen zich
vaker voor bij patiënten*met het Cytokine Release Syndroom (CRS). Zij zijn dan
verward en gedesoriënteerd, lijden aan slapeloosheid, hebben problemen met
communiceren, aanvallen, en lijden aan evenwichtsproblemen. De behandelend arts
houdt nauwlettend in de gaten of de patiënten neurologische problemen hebben en
behandelt deze indien nodig."

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of bloeduitstortingen geven.
Alles bij elkaar nemen we 575 ml bij u af tijdens een periode van 24 weken.
Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: iemand
die bloed geeft bij de bloedbank, geeft per keer 500 ml bloed. Als u een
verminderde hoeveelheid bloedlichaampjes heeft, kan regelmatige afname van
bloedmonsters eraan bijdragen dat u bloedarmoede krijgt, waardoor u een
bloedtransfusie nodig kunt hebben. Wanneer er op één dag veel bloedmonsters
worden afgenomen, gebeurt dit via een infuusnaald, die een canule wordt
genoemd. Deze hoeft slechts eenmaal in plaats van meerdere keren te worden
ingebracht. De risico*s van het inbrengen van de canule zijn: infecties,
bloedingen en licht ongemak en hematomen op de prikplaats.

Beenmergbiopsie/beenmergaspiratie
Afhankelijk van het type kanker dat u heeft, ondergaat u tijdens het hele
onderzoek in totaal 3-4 beenmergafnames. Bovendien kan extra beenmerg worden
afgenomen in geval van vermoedelijke terugkeer van de ziekte, als de
onderzoeker vindt dat het nodig is.
Er wordt een verdovingsmiddel gegeven om het gebied te verdoven en de pijn te
verminderen. Toch kan deze procedure zeer pijnlijk zijn. De pijn duurt echter
maar 15 tot 30 seconden. Het botgebied kan een dag of twee pijnlijk aanvoelen.
Het is mogelijk maar niet waarschijnlijk dat u een infectie of een grote
bloeding krijgt. In zeer zeldzame gevallen kunnen mensen een allergische
reactie op het verdovingsmiddel krijgen. De allergische reactie kan
huiduitslag/netelroos, blozen, jeuk, piepen en benauwdheid in de keel omvatten.

ECG
Wanneer er een ECG wordt gemaakt, is het mogelijk dat uw huid reageert op de
elektroden (hechtpleisters) die op uw borstkas zijn aangebracht. Deze irritatie
verdwijnt meestal direct nadat de elektroden zijn verwijderd.

CT-scan/skeletonderzoek (röntgenfoto)
Wanneer u een CT-scan/skeletonderzoek (röntgenfoto) ondergaat, wordt u
blootgesteld aan straling. De extra straling valt binnen de in uw land gestelde
grenzen voor dit type extra stralingsblootstelling. Afhankelijk van het type
kanker dat u hebt, ondergaat u een MRI-scan. Bij een MRI-scan komt geen
straling vrij, maar wordt gewerkt met een magnetisch veld. Het is daarom niet
mogelijk een MRI-scan te ondergaan wanneer u een geïmplanteerd elektronisch
hulpmiddel (bijvoorbeeld een pacemaker, cochleair implantaat (CI),
neurostimulator enz.) of geïmplanteerde metalen of magnetische hulpmiddelen
(bijvoorbeeld weefsel-expanders, intracraniële klemmen en stents) heeft.
Ten slotte is het mogelijk dat u zich bij een MRI-scan claustrofobisch voelt
(angst voor kleine of afgesloten ruimten), omdat u ongeveer 20 minuten lang
stil moet liggen in een nauwe ruimte.
Voor sommige CT-/MRI-scans is het noodzakelijk dat u een contrastmiddel krijgt
ingespoten. Er bestaat een kleine kans op een allergische reactie op het
contrastmiddel. Deze reactie kan licht (jeuk, huiduitslag, misselijkheid) of
ernstig (ademhalingsmoeilijkheden of shocktoestand) zijn. De meeste allergische
reacties kunnen met medicijnen onder controle worden gebracht. Informeer de
onderzoeker over mogelijke allergieën die u heeft, zoals hooikoorts,
jodiumallergie en eczeem, of allergieën voor bijvoorbeeld bijen of voedsel.
Het contrastmiddel kan ook uitdroging veroorzaken of de nieren beschadigen, wat
in het ergste geval leidt tot nierfalen. Als u bent uitgedroogd of een slechte
nierfunctie heeft, kan de onderzoeker voorafgaand aan een CT-scan besluiten een
bloedmonster af te nemen om te controleren of uw nieren goed genoeg werken.
.