- Beoordelen van de effectiviteit van NBI-827104 bij proefpersonen met ET - Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NBI-827104 bij proefpersonen met ET- De farmacokinetiek van NBI-827104 en metabolieten (indien gekwantificeerd)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Verandering ten opzichte van baseline in amplitude bij piekfrequentie
(mg2/Hz) van posturale tremor (gestrekte handpositie) in de meest aangedane
hand gemeten met behulp van tremografie op de laatste dag van elke
behandelingsperiode.
- Incidentie van:
o ongewenste voorvallen (AE's)
o Suïcidaliteit beoordeelt aan de hand van de Columbia Suicide Severity Rating
Scale (C-SSRS)
- Absolute waarden en veranderingen ten opzichte van de baseline in:
o klinische laboratoriumresultaten (hematologie, chemie)
o vitale functies
o 12-Lead ECG's
Secundaire uitkomstmaten
- Verandering ten opzichte van baseline per tijdstip in:
- De Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS) Prestatiescore
(onafhankelijke, geblindeerde videobeoordeling)
- TETRAS ADL-score
- Klinische globale indruk van verandering (CGI-C).
- PK parameters voor NBI-827104 en metabolieten zullen worden bepaald door
standaard niet-compartimentele analyse van de plasmaconcentratie-tijd data,
inclusief maar niet beperkt tot:
o AUCtau, CL/F, Cmax, Ctrough, lambdaz, t1/2, tmax
o Dosis-genormaliseerde PK parameters: AUCtau, Cmax, Ctrough
Achtergrond van het onderzoek
Essentiële tremor (ET) is een van de meest voorkomende bewegingsstoornissen en
komt voor bij ongeveer 5% van de volwassenen van 65 jaar of ouder. ET wordt
beschouwd als een tremorsyndroom dat wordt gekenmerkt door bilaterale
actietremor van de bovenste ledematen, gedefinieerd als tremor die optreedt
tijdens spieractiviteit en resulteert in een kinetische en/of posturale tremor.
Hoewel tremor van de bovenste ledematen als het belangrijkste symptoom wordt
beschouwd, kunnen ook andere lichaamsdelen, zoals het hoofd, de stem en de
benen, worden aangedaan. Vastgesteld werd dat T-type calciumkanalen een
cruciale fysiologische en pathologische rol spelen bij ziekten of aandoeningen
zoals ET, waarbij abnormale oscillatoire activiteit in de hersenen optreedt.
Zij komen tot expressie in verschillende gebieden van het netwerk dat in
verband wordt gebracht met tremor, met name in neuronen van de onderste
olijfkern, maar ook in Purkinje-cellen en neuronen van de diepe cerebellaire
kernen. Het oorzakelijk verband tussen T-type calciumkanalen en ET is
voornamelijk gebaseerd op studies met harmaline, een bèta carboline derivaat,
waarvan bekend is dat het een actietremor met een frequentie van 8 tot 12 Hz
induceert bij verschillende diersoorten.
NBI-827104, een nieuwe, selectieve, en oraal toedienbare T-type
calciumkanaalblokker, die een krachtige remmer van de 3 T-type calciumkanalen
(Cav) subtypes Cav3.1, 3.2, en 3.3 is, waarvan het tremolytische activiteit
aangetoond is in 2 actietremor diermodellen bij knaagdieren, waaronder het
harmaline-geïnduceerde rattenmodel van ET. NBI-827104 werd goed verdragen in
klinische studies met gezonde volwassen proefpersonen met eenmalige doseringen
tot 400 mg en meervoudige doseringen tot 100 mg eenmaal daags volgens een
titratieschema. Op basis van het werkingsmechanisme, de activiteit in
niet-klinische modellen van actietremor en het klinische veiligheidsprofiel,
wordt NBI-827104 in deze fase 2 klinische studie geëvalueerd voor de
behandeling van ET bij volwassen proefpersonen.
Doel van het onderzoek
- Beoordelen van de effectiviteit van NBI-827104 bij proefpersonen met ET
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NBI-827104 bij
proefpersonen met ET
- De farmacokinetiek van NBI-827104 en metabolieten (indien gekwantificeerd)
evalueren voor elke behandeling bij proefpersonen met ET
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
2-behandelingsperiodes cross over studie met doseren volgens een titratieschema
om de veiligheid, verdraagzaamheid, PK, en effectiviteit van eenmaal daags
oraal toegediende NBI-827104 te onderzoeken in proefpersonen met ET.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Placebo en NBI 827104 gedurende 28 dagen (cross-over), met een titratieschema voor NBI 827104; wekelijks ophogen (10, 30, 60 en 100 mg)
Inschatting van belasting en risico
De onderzoekspopulatie van mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot
75 jaar is geschikt, gezien ET zich op volwassen leeftijd manifesteert. Zowel
mannelijke als vrouwelijke proefpersonen worden geïncludeerd, gezien er geen
bewijs is dat ET voornamelijk voorkomt bij mannen of bij vrouwen. Door het
gebruik van een titratieschema wordt het risico voor de deelnemers van deze
studie verminderd. Het besluit om de dosis op te hogen naar het volgende
dosisniveau zal op individuele basis, aan de hand van de veiligheidsmetingen,
genomen worden. We zullen ook specifiek toezicht houden op de doelwitorganen
van toxiciteit, zoals bleek uit de (pre)klinische gegevens, namelijk de
ooglens, de schildklier en het centrale zenuwstelsel. Een potentiëel voordelen
voor patiënten met essentiële tremor is dat zij de kans krijgen een
experimenteel geneesmiddel te gebruiken dat hun tremor effectiever en met
minder bijwerkingen behandeld dan de huidige standaardbehandeling (bv.
propranolol en primidon).
Publiek
El Camino Real 12780
San Diego CA 92130
US
Wetenschappelijk
El Camino Real 12780
San Diego CA 92130
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekende geïnformeerde toestemmingsformulier voorafgaand aan studie
gerelateerde procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18 tot 75 jaar oud, inclusief bij
screening.
3. Body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m2, inclusief, bij screening.
4. Gediagnosticeerd met essentiële tremor (inclusief essentiële tremor plus)
aan de hand van de Movement Disorders Society Consensus Criteria for Tremor
5. Bevestiging van bilaterale actietremor in de bovenste ledematen, zonder
zichtbare dystonie, ataxie of parkinsonisme, zoals beoordeeld op basis van de
bij screening verrichte video-opname van het gestandaardiseerde test; TETRAS
Performance Subscale.
6. De eerste symptomen van tremor begonnen vóór de leeftijd van 65 jaar.
7. Tremor Performance score van *2 op ten minste 2 van de 6 bovenste ledemaat
manoeuvres (item 4) op de TETRAS Performance Subscale en een totale TETRAS
Performance score *15 bij screening (onderzoeker en onafhankelijke
videobeoordeling).
8. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannen moeten effectieve
anticonceptie (zoals gedefinieerd in sectie 4.5.1 van het protocol) gebruiken
tijdens het onderzoek en bereid en in staat zijn om anticonceptie te blijven
gebruiken gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste dosering.
9. In staat zijn om goed in het Nederlands of Engels te communiceren met de
Onderzoeker en bereid zijn om aan de studie eisen te voldoen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanwijzingen voor een acute (bij de screening of vóór de eerste dosiering)
of chronische ziekte, of een aandoening, waarbij deze of de behandeling
daarvan, naar oordeel van de onderzoeker de uitvoering van het onderzoek kan
verstoren of een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon kan vormen (na een
gedetailleerde anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale functies [systolische en
diastolische bloeddruk, polsfrequentie, lichaamstemperatuur] en een ECG met 12
afleidingen). Bijvoorbeeld, andere neurologische aandoeningen dan ET [plus]
zoals cognitieve stoornissen of myasthenia gravis, ongecontroleerde
psychiatrische stoornissen of maligniteit. Geringe afwijkingen van de
normaalwaarden zijn acceptabel, indien de onderzoeker beoordeeld dat deze niet
klinische relevant zijn.
2. Direct of indirect trauma aan het zenuwstelsel gedurende een periode van 3
maanden voorafgaand aan het begin van de tremor.
3. Voorgeschiedenis van andere medische of neurologische aandoeningen die de
tremor van de proefpersoon zou kunnen veroorzaken of verklaren, waaronder, maar
niet beperkt tot: Ziekte van Parkinson, dystonie, cerebellaire ziekte anders
dan ET, traumatisch hersenletsel, alcoholmisbruik of -ontwenning,
kwikvergiftiging, hyperthyreoïdie, feochromocytoom, hoofdtrauma of
cerebrovasculaire ziekte (binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van ET),
multiple sclerose, en positieve familiale voorgeschiedenis van het Fragiele
X-syndroom.
4. De patiënt heeft eerder een gerichte, magnetische resonantie geleide
ultrasonische of chirurgische interventie ondergaan (bv. diepe
hersenstimulatie, ablatieve thalamotomie of gammaknife thalamotomie).
10. Klinisch significante evenwichtsstoornissen of een verhoogd risico op
vallen, inclusief het onvermogen om veilig zelfstandig te lopen.
11. Huidig gebruik van niet toegestane medicatie voor dit onderzoek, zoals
vermeld in Bijlage 2. Proefpersonen die deze medicatie in het verleden gebruikt
hebben, moeten daar ten minste 30 dagen voor de eerste dosering mee gestopt
zijn. Stabiele dosering van 1 ander anti-tremor medicijn, exclusief primidon,
is toegestaan vanaf 30 dagen voor screening, indien verwacht wordt dat dit
stabiel blijft vanaf de screening tot aan het einde van het onderzoek. Bij
primidon gebruik is het toegestaan de screeningsperiode met 2 weken te
verlengen (voor een totaal van 6 weken) en primidon te staken onder toezicht
van de onderzoeker.
22. Een significant risico op suïcidaal of gewelddadig gedrag. Proefpersonen
worden uitgesloten indien zij:
- Een levenslange geschiedenis van suïcidaal gedrag hebben of
- een levenslange geschiedenis van zelfmoordgedachten van type 4 (actieve
zelfmoordgedachten met enige intentie tot handelen, zonder specifiek plan) of
type 5 (actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie) op basis van
de C-SSRS.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-006012-24-NL |
| CCMO | NL76780.056.21 |