Primair:• Beoordeling van de aanhoudende werkzaamheid van tofacitinib vergeleken met placebo bij patiënten met SJIA, zoals gemeten door tijd tot SJIA-opflakkering in de dubbelblinde gerandomiseerde terugtrekkingsfase.Secundair:• Beoordeling van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Tijd tot ziekte-opflakkering van SJIA in de dubbelblinde gerandomiseerde
terugtrekkingsfase.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheidseindpunten:
• Voorkomen van ziekte-opflakkeringen in de dubbelblinde fase bij elk bezoek.
• Het bereiken van afbouwen van de corticosteroïdebehandeling volgens protocol
aan het einde van de open-label-, actieve behandelingsperiode bij de van
toepassing zijnde proefpersonen die behandeld werden met corticosteroïden op
dag 1 van de open-labelfase.
• Het bereiken van een corticosteroïdedosis <= 0,2 mg/kg/dag of 10 mg/dag
(afhankelijk van wat lager is) aan het einde van de
open-labelbehandelingsperiode bij proefpersonen die corticosteroïden ontvingen
op dag 1 van de open-labelfase.
• Aangepaste SJIA ACR-30/50/70/90/100-respons bij elk bezoek vanaf dag 7 in de
open-label-, en dubbelblinde fase.
• Koorts (temperatuur > 38 ºC) toegeschreven aan SJIA op dag 3, dag 7 en dag 14
van de open-labelfase.
• CRP <= 10 mg/l bij elk bezoek van de open-labelfase.
• *Afwezigheid van koorts*, gedefinieerd als afwezigheid van koorts vanwege
SJIA in de week voorafgaand aan de beoordeling bij elk bezoek vanaf dag 7 in de
open-label-, en dubbelblinde fase.
• Tijd tot eerste aangepaste JIA ACR-30-respons in deel 1 van de open-labelfase.
• Verandering ten opzichte van de baseline in Juveniele Artritis Disease
Activity Score (JADAS 27) bij elk bezoek vanaf dag 7 in de open-label-, en
dubbelblinde fase.
• Verandering ten opzichte van de baseline in elke JIA ACR-kernvariabele bij
elk bezoek vanaf dag 7 in de open-label-, en dubbelblinde fase.
• Verandering ten opzichte van de baseline in antwoorden op de Child Health
Questionnaire (CHQ) aan het einde van deel 1 en deel 2 van de open-labelfase,
bij randomisatie en daarna telkens na 6 maanden.
• Verandering ten opzichte van de baseline in de Child Health Assessment
Questionnaire (CHAQ) bij elk bezoek vanaf dag 7 in de open-label-, en
dubbelblinde fase.
• Voorkomen van inactieve ziektestatus en minimale ziekteactiviteit bij elk
bezoek vanaf dag 7 (JADAS-27) in de open-label en dubbelblinde fase.
• Voorkomen van inactieve ziektestatus en klinische remissie bij elk bezoek
vanaf dag 7 (JIA ACR) in de open-label-, en dubbelblinde fase.
Verkennend
• Verandering ten opzichte van de baseline in verschillende genomische en
serumbiomarkers na behandeling met tofacitinib.
Veiligheidseindpunten
• Alle bijwerkingen (AE*s), inclusief ernstige bijwerkingen (SAE*s)
• Voorvallen macrofaagactivatiesyndroom (MAS).
• Ernstige infecties, waaronder tuberculose, varicella en herpes zoster en
opportunistische infecties.
• Klinisch significante afwijkende laboratoriumparameterwaarden, waaronder
afwijkende hematologische parameters, lipideparameterveranderingen,
leverenzymen, verhoging van serumcreatinine.
• Maligne tumoren, waaronder lymfoom en non-melanoomhuidkanker.
• Maagdarmperforaties.
• Cardiovasculaire aandoeningen.
• Beoordelingen van groei en pubertaire ontwikkeling.
Achtergrond van het onderzoek
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib voor de behandeling van
reumatoïde artritis (RA) is aangetoond bij volwassen proefpersonen. De
opdrachtgever voert een pediatrisch onderzoeksprogramma uit voor het bepalen
van de veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij proefpersonen van 2 tot <
18 jaar voor de behandeling van juveniele idiopathische artritis (JIA). Als
onderdeel van dit pediatrisch onderzoeksprogramma, zal onderzoek A3921165 de
werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van tofacitinib
als behandeling voor systemische(s) JIA beoordelen. In dit onderzoek worden
SJIA-patiënten die na 12 tot 40 weken behandeling met open-label-tofacitinib in
staat zijn om corticosteroïden (CS) af te bouwen met behoud van een aangepaste
JIA ACR-30-respons aangemerkt als *responders*. Deze responders gaan verder met
een dubbelblinde terugtrekkingsfase waarin ze worden gerandomiseerd naar ofwel
doorgaan met tofacitinibbehandeling ofwel starten met behandeling met placebo.
Duurzame werkzaamheid van tofacitinib om ziekte-opflakkering te voorkomen wordt
in de gerandomiseerde terugtrekkingsfase beoordeeld.
De verwachting is dat tofacitinib een vermindering van tekenen en symptomen van
SJIA vergeleken met placebo zal laten zien.
Doel van het onderzoek
Primair:
• Beoordeling van de aanhoudende werkzaamheid van tofacitinib vergeleken met
placebo bij patiënten met SJIA, zoals gemeten door tijd tot SJIA-opflakkering
in de dubbelblinde gerandomiseerde terugtrekkingsfase.
Secundair:
• Beoordeling van de aanhoudende werkzaamheid van tofacitinib vergeleken met
placebo bij patiënten met SJIA op verschillende tijdpunten in de dubbelblinde
gerandomiseerde terugtrekkingsfase, zoals gemeten door:
a. percentage proefpersonen met SJIA ziekte-opflakkeringen;
b. percentage proefpersonen met aangepaste JIA ACR-30/50/70/90/100-responsen;
c. veranderingen ten opzichte van de baseline in de Juveniele Artritis Disease
Activity Score (JADAS-27);
d. percentage proefpersonen dat inactieve ziekte en klinische remissie (JIA
ACR) bereikt;
e. percentage patiënten met inactieve ziekte en minimale ziekteactiviteit
(JADAS-27);
f. andere evaluaties die worden gespecificeerd in *De
doeltreffendheidseindpunten* voor de dubbelblinde fase.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van tofacitinib in SJIA-patiënten in de
open-label-behandelingsfase, zoals gemeten door:
a. percentage proefpersonen met succesvol afbouwen van corticosteroïden volgens
protocol aan het einde van de open-labelfase bij patiënten met SJIA die
corticosteroïden ontvingen bij het begin van de open-labelfase;
b. percentage proefpersonen met aangepaste JIA ACR-30/50/70/90/100-responsen
bij elk bezoek vanaf Dag 7.
c. andere evaluaties die worden gespecificeerd in *De
doeltreffendheidseindpunten* voor de open-labelfase.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van tofacitinib bij
SJIA-patiënten.
• Het beoordelen van de farmacokinetica van tofacitinib bij SJIA-patiënten in
de open-label-behandelingsfase.
Verkennende doelstelling
• Het beoordelen van verkennende biomarkers en genomische monsters voor de
karakterisering van het effect van tofacitinib.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd terugtrekkingsonderzoek in 2 fasen voor het
beoordelen van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van tofacitinib als behandeling voor SJIA.
De eerste fase zal open-label zijn, alle proefpersonen krijgen tofacitinib. De
tweede fase zal dubbelblind, placebogecontroleerd zijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Open-labelfase: Alle proefpersonen < 40 kg ontvangen 2 x daags tofacitinib 5 mg orale tabletten, en alle proefpersonen < 40 kg ontvangen een op het gewicht gebaseerde lagere dosis van tofacitinib orale oplossing (1 mg/ml) 2 x daags. Elke dosis moet twee keer per dag worden ingenomen, met ongeveer 12 uur tussen beide doses Dubbelblinde fase: In aanmerking komende proefpersonen worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding om verder te gaan op dezelfde dosis van tofacitinib die zij hebben ontvangen in de open-labelfase of starten met placebo.
Inschatting van belasting en risico
De patiënten moeten voor het onderzoek het volgende doen/ondergaan:
-16 keer bezoek aan het ziekenhuis
-22 keer bloedtesten
-Urinetest
-Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische gegevens en medische
voorgeschiedenis
-Zwangerschapstests bij vrouwen die zwanger kunnen worden
-Een röntgenfoto als dit vereist is voor het vaststellen van tuberculose
-Onderzoek van de gewrichten
-Vragen naar pijn en stijfheid
-Vragen over mogelijke immobilisatie, operatie of hartproblemen
-Vrouwelijke patiënten: geen borstvoeding toegestaan. Effectieve methoden van
geboortebeperking moeten worden gebruikt vanaf het tijdstip van ondertekening
van het ICF, gedurende het gehele onderzoek en gedurende 3 maanden dagen na de
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Mannelijke patiënten: vanwege het mogelijke risico van het effect op het sperma
moet een geschikte anticonceptiemethode worden gebruikt vanaf de screening en
verder gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
-De ouders van de patiënten wordt gevraagd om een vragenlijst in te vullen over
de aandoening van hun kind
De aard en ernst van het risico varieert met de patiëntenpopulatie; echter,
deze potentieel belangrijke risico's omvatten lipideverhogingen, verlaagd
hemoglobine, afname van het aantal neutrofielen en lymfocyten, toename in
serumcreatinine, verhoging van serumcreatinekinase, infectierisico,
risico op lymfoproliferatieve ziekte/lymfoom, risico op maligniteit,
niet-melanome huidkanker, maagdarmperforaties, virale reactivatie, waaronder
herpes zoster, tuberculose, transaminaseverhogingen, overgevoeligheid voor het
geneesmiddel en effecten op zwangerschap en de foetus. Bovendien is veneuze
trombo-embolie (VTE) geïdentificeerd als een belangrijk geïdentificeerd risico
van tofacitinib.
Veiligheidsbeoordelingen, waaronder lichamelijk onderzoek, klinische
laboratoriumtests, monitoring van ongewenste bijwerkingen, vitale functies en
risicobeoordeling voor VTE zullen in onderzoek A3921165 uitgevoerd worden.
Veiligheidsbeoordelingen, inclusie-/exclusiecriteria, monitoring en criteria
voor stopzetting inclusief nieuwe criteria voor de stopzetting bij een
proefpersoon met een VTE-voorval werden ontwikkeld om de veiligheidsrisico's
verbonden aan behandeling met tofacitinib te beheersen en te matigen.
Op basis van het totaal aan gegevens is de opdrachtgever van mening dat de
algehele beoordeling van risico's en voordelen voor dit onderzoek gunstig is
voor kinderen met SJIA. Grondige veiligheidscontrole en spreiding van cohorten
op basis van leeftijd voor indexeringsonderzoeken worden gebruikt om het risico
bij de pediatrische populatie te minimaliseren.
Publiek
De Entrée 99-197
Amsterdam 1101 HE
NL
Wetenschappelijk
De Entrée 99-197
Amsterdam 1101 HE
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar.
2. Gediagnosticeerd met SJIA volgens de criteria van de International League
Against Rheumatism (ILAR) en, naar het oordeel van de onderzoeker, actieve
ziekte tijdens de screening. Proefpersonen met eerstegraads familieleden met
een voorgeschiedenis aan psoriasis, spondylitis ankylopoetica,
Enthese-gerelateerd artritis, sacroiliitis met inflammatoire darmziekte,
Reiter's syndroom, of acute uveïtis mag geincludeerd worden na overleg met de
sponsor. Proefpersonen moeten actieve ziekte hebben op het moment van
inschrijving, gedefinieerd als:
a. Gedocumenteerde intermitterende verhoging van de lichaamstemperatuur met
pieken van > 38 *C gedurende ten minste 1 dag als gevolg van SJIA in de
screeningperiode en binnen 1 week vóór de eerste dosis, en de aanwezigheid van
ten minste 2 gewrichten met actieve artritis bij de screening en baseline, en
een ESR > 30 mm/uur [1,5 x ULN] bij de screening.
OF
b. Uitsluitend nadat cohortevaluatie is voltooid en de inschrijving zonder
beperkingen is geopend op een bepaald dosisniveau: De aanwezigheid van ten
minste 5 gewrichten met actieve artritis bij de screening en baseline, en een
ESR > 30
mm/uur [1,5 x ULN] bij de screening. Zie paragraaf 3.4 van het protocol voor
meer informatie.
3. Behandeling met stabiele doses methotrexaat (MTX) en/of orale CS*s is
toegestaan:
•Voor proefpersonen die MTX nemen: Behandeling van >= 3 maanden met MTX en met
een stabiele dosis MTX (dosis moet <= 25 mg/wk of <= 20 mg/m2/week zijn,
afhankelijk van wat het laagste is) gedurende ten minste 46 weken vóór de
eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1). Proefpersonen die MTX
nemen moeten foliumzuur of folinezuur innemen overeenkomstig plaatselijke
normen.
•Voor patiënten die CS nemen: Behandeling met een stabiele dosis orale
prednison (<= 1 mg/kg/dag tot een maximum van 30 mg/dag), of gelijkwaardig,
gedurende ten minste 1 week vóór de eerste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
4. Geen bewijs van voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde
actieve of latente tuberculose-infectie (TB) zoals blijkt uit het volgende:
•Een negatieve QuantiFERON® TB Gold of Gold Plus In-Tube-test uitgevoerd in de
3 maanden voorafgaand aan de screening. Een negatieve gezuiverd
proteïnederivaattest (PPD-test) kan worden gebruikt voor de QuantiFERON® TB
Gold of Gold Plus In-Tube-test, uitsluitend als het centraal laboratorium niet
in staat is om de test uit te voeren of niet kan bepalen of de resultaten
positief of negatief zijn en de medische monitor van Pfizer is geïnformeerd en
er op een geval-per-gevalbasis mee instemt.
•Thoraxradiografie zonder wijzigingen die wijzen op actieve
tuberculose-infectie (TB) binnen 3 maanden voorafgaand aan screening wordt
aanbevolen en dient te worden uitgevoerd volgens plaatselijke zorgstandaarden
of landspecifieke richtlijnen.
• Geen voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde latente of
actieve TB-infectie.
5. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die, naar het oordeel van de
onderzoeker, seksueel actief zijn en risico lopen op zwangerschap bij hun
partner(s) moeten bereid en in staat zijn om een zeer effectieve methode van
anticonceptie zoals beschreven in dit protocol te gebruiken tijdens het
onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel (zie paragraaf 4.4.1 van het protocol). Landspecifieke
aanpassing voor centra in de EU (inclusief VK): Proefpersonen die, naar het
oordeel van de onderzoeker, seksueel actief zijn en risico lopen op
zwangerschap bij hun partner(s) moeten akkoord gaan met het gebruiken van 2
anticonceptiemethoden (ten minste één methode moet als zeer effectief worden
beschouwd met lage gebruikersafhankelijkheid zoals hieronder gedefinieerd)
tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen (90 dagen voor
mannelijke proefpersonen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
wanneer er sprake is van een bekende of vermoede teratogeniciteit. (zie
paragraaf 4.4.1 van het protocol).
6. Proefpersonen die bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande
bezoeken, het behandelingsplan, laboratoriumtests en andere
onderzoeksprocedures.
7. Bewijs van een persoonlijk getekend en gedateerd formulier voor
geïnformeerde toestemming (zoals van toepassing), waarin is aangegeven dat de
proefpersoon en een wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger/ouder/wettelijke
voogd) geïnformeerd is over alle relevante aspecten van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere JIA-behandeling met tofacitinib.
2. Huidige symptomen of bevindingen van myocarditis, endocarditis of meer dan
minimale pericardiale effusie die verband houden met SJIA.
3. Huidige symptomen of verschijnselen van meer dan minimale pleuritis bij SJIA.
4. Proefpersonen die zich nog in de wasuitperiode bevinden voor niet
biologische en biologische DMARD*s zoals wordt aangegeven in paragraaf 5.8.1.2
van het protocol.
5. Infecties:
a. Chronische infecties;
b. Elke infectie waarvoor een ziekenhuisopname, parenterale antimicrobiële
behandeling of door de onderzoeker beoordeeld als opportunistisch, binnen 3
maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
c. Alle behandelde infecties binnen 2 weken van de baseline;
d. Een proefpersoon bekend met infectie met humaan immunodeficiëntievirus
(hiv), hepatitis B, of hepatitis C (zie paragraaf 7.2.8 van het protocol);
e. Voorgeschiedenis van geïnfecteerde gewrichtsprothese met prothese nog in
situ.
6. Voorgeschiedenis van terugkerende (meer dan één episode) herpes zoster of
verspreide (ten minste één episode) herpes zoster, of verspreide (ten minste
één episode) herpes simplex.
7. Diagnose van actief macrofaagactivatiesyndroom (MAS) binnen 3 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Bloeddyscrasieën, inclusief (zie bijlage 7 van het protocol):
a. Hemoglobine < 9 g/dl;
b. Wittebloedcellentelling < 3,0 x 109/l;
c. Absolute neutrofielentelling < 1,2 × 109/l;
d. Bloedplaatjestelling < 100 × 109/l;
e. Absolute lymfocytentelling < 0,75 x 109/l.
9. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 40 ml/min/1,73 m2 bij de
screening. De GFR wordt berekend door het centraal laboratorium met behulp van
de bedside-Schwartz-formule (zie bijlage 4 van het protocol).
10. Huidige of recente voorgeschiedenis van ongecontroleerde klinisch
significante renale, hepatische, hematologische, gastro-intestinale,
metabolische, endocriene, pulmonale, cardiale of neurologische aandoening.
11. Aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) >= 1,5
keer de bovengrens van normaal of andere klinisch significante
laboratoriumafwijkingen (zie bijlage 7 van het protocol).
12. Voorgeschiedenis van een andere reumatologische ziekte, anders dan Sjogrens
syndroom.
13. Voorgeschiedenis van huidige symptomen die wijzen op lymfoproliferatieve
aandoeningen (bijv. Epstein-Barr-virus [EBV] gerelateerde lymfoproliferatieve
ziekte, lymfoom, leukemie of tekenen en symptomen die wijzen op
huidige lymfatische ziekte).
14. Gevaccineerd met of blootgesteld aan een levend of verzwakt vaccin binnen
de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
verwacht te worden gevaccineerd, of er zijn gezinsleden die de orale polio
vaccinatie nodig hebben (zie sectie 4.5.2 Vaccinatie bij gezinsleden) tijdens
de behandeling of gedurende de 6 weken na het stoppen van het onderzoeksmiddel.
15. Huidige maligniteit of maligniteit in de voorgeschiedenis, met uitzondering
van goed behandelde of geëxciseerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom
van de huid of baarmoederhalskanker in situ.
16. Proefpersonen met een eerstegraads familielid met een erfelijke
immunodeficiëntie; IgA-deficiëntie is geen grond voor uitsluiting.
Zie het protocol voor een volledige lijst met exclusiecriteria bij paragraaf
4.2.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002018-29-NL |
| CCMO | NL75258.041.20 |