Fase 1/2 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie ter beoordeling van MCLA-129, een humaan bispecifiek anti-EGFR- en anti-c-MET-antilichaam, bij patiënten met gevorderde NSCLC en andere solide tumoren

EGFR en c-MET worden vaak gemuteerd of vertonen overexpressie in
epitheeltumoren, waardoor ligandonafhankelijke receptoractivatie wordt
gestimuleerd. Dit wordt geassocieerd met tumorinvasie, metastase, resistentie
tegen chemotherapie en slechte prognose. Mutaties in EGFR werden
geïdentificeerd bij verschillende tumortypes, met name bij niet-kleincellige
longkanker (non-small cell lung cancer, NSCLC).
Deze tumoren worden momenteel behandeld met EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR
TKI's), maar ontwikkelen uiteindelijk resistentie. Dysregulatie van c-MET werd
ook geïdentificeerd als een belangrijke drijfveer voor tumorinvasie,
angiogenese en metastase. Overexpressie van c-MET werd gemeld bij NSCLC
(15-70%) en gastro-oesofageaal adenocarcinoom (4-10%), hoewel
anti-c-MET-antilichamen met enkelvoudig middel echter lage antikankeractiviteit
vertonen. Verworven c-MET-amplificaties op hoog niveau bieden een
ontsnappingsmechanisme voor resistentie bij tumoren die onder selectieve druk
staan door EGFR-gerichte behandeling. c-MET-amplificatie op hoog niveau werd
geïdentificeerd bij 5-20% van de NSCLC-patiënten met sensibiliserende
EGFR-mutaties die zijn behandeld met EGFR TKI's.
MCLA-129 is een vaak voorkomend humaan, bispecifiek IgG1-antilichaam met lichte
keten van volledige lengte dat zich specifiek richt op de
receptortyrosinekinasen EGFR en c-MET met verhoogde antilichaamafhankelijke
cellulaire cytotoxische (ADCC)-activiteit. MCLA-129 werd ontwikkeld om EGFR
TKIresistentiemechanismen die verband houden met c-MET-signalering te
overwinnen. NSCLC-patiënten met kankers die EGFR- en c-MET-wijzigingen bevatten
en met ziekteprogressie na beschikbare EGFR TKI's van eerste en/of latere
generatie, hebben geen doeltreffende behandelingen. MCLA-129 zal worden
beoordeeld bij patiënten met gevorderde NSCLC met een tumor met EGFR-mutaties
of -amplificaties en/of
c-MET-mutaties of -amplificaties, evenals bij patiënten met andere solide
tumoren met EGFR-amplificaties en/of c-MET-amplificaties, waaronder
maag-/gastro-oesofageale overgang (GC/GEJ), plaveiselcelkanker van hoofd en
hals (HNSCC) adenocarcinoom, en oesofagiale plaveiselcelkanker (ESCC).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514461-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Fase 1 - Primaire doelstelling
Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en/of aanbevolen fase
2-dosis (recommended phase 2 dose, RP2D) van MCLA-129 als enkelvoudig middel
bij patiënten met NSCLC, GC/GEJ adenocarcinoom, HNSCC of ESCC, met
ziekteprogressie na eerdere behandeling voor
gevorderde/gemetastaseerde ziekte.

Fase 1 - Secundaire doelstellingen
- Het beoordelen van voorlopige antitumoractiviteit voor wat betreft beste
totale respons (best overall response, BOR), totale responspercentage (overal
respons rate, ORR), percentage ziektecontrole (disease control rate, DCR) en
duur van respons (duration of response, DoR).
- Evalueren van de progressievrije overleving (progression-free survival, PFS)
en algehele overleving (overall survival, OS).
- Het kenmerken van de farmacokinetiek (FK) van MCLA-129, waaronder de
ontwikkeling van een populatie-FK-model.
- Het beoordelen van veranderingen in cytokinen na toediening van MCLA-129.
- Het beoordelen van de immunogeniciteit

Fase 2 - Primaire doelstelling
Het evalueren van de ORR in moleculair gedefinieerde populaties van
gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren, waaronder NSCLC,
GC/GEJ-adenocarcinoom en andere geselecteerde solide tumoren, geselecteerd op
basis van hun moleculair profiel.

Fase 2 - Secundaire doelstellingen
- Het beoordelen van voorlopige antitumoractiviteit voor wat betreft BOR, DCR
en DoR.
- Het beoordelen van PFS en OS.
- Het kenmerken van de veiligheid en verdraagbaarheid van MCLA-129 aan de RP2D.
- Het kenmerken van de FK van MCLA-129, waaronder de ontwikkeling van een
populatie-FK-model.
- Het beoordelen van de immunogeniciteit

Een open-label fase 1/2-onderzoek in meerdere centra zal worden uitgevoerd met
een aanvankelijk dosisescalatiegedeelte om de MTD en/of de RP2D van MCLA-129
als monotherapie te bepalen bij patiënten met NSCLC (met een activerende
EGFR-mutatie of activerende c-MET-mutatie/amplificatie), GC/GEJ-adenocarcinoom
(met een EGFR- of c-MET-amplificatie) of HNSCC of ESCC (alle), en die
progressie hebben gehad na eerdere behandeling voor gevorderde/metastatische
ziekte gekregen te hebben.
Zodra de RP2D is bepaald, zal een cohortuitbreidingsdeel ter evaluatie van
MCLA-129 als monotherapie worden gestart om de ORR aan de RP2D te beoordelen in
geselecteerde moleculair gedefinieerde populaties van
gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren, waaronder NSCLC (gedefinieerd
volgens het EGFR/c-MET moleculair profiel), GC/GEJ-adenocarcinoom en andere
solide tumoren (met EGFR amplificatie of hoog niveau c-MET).

Aanvullende werkzaamheidsparameters zullen worden beoordeeld, en de veiligheid,
farmacokinetiek (FK), cytokinen en immunogeniciteit van MCLA-129 als
monotherapie zullen worden gekenmerkt, en retrospectieve biomarkeranalyses,
waaronder evaluatie van EGFR- en c-MET-doelexpressie, zullen worden uitgevoerd.
De opdrachtgever en onderzoekers zullen de gegevens gedurende de hele studie
beoordelen en de opdrachtgever zal samen met de onderzoekers beslissen over
dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT's), toevoeging van
extra patiënten, dosisescalatie, opening van uitbreidingscohorten en ad hoc
veiligheidsbeslissingen, waaronder de wijziging van dosisverhogingen en
doseringsfrequentie.

DOSISESCALATIE
In het dosisescalatiefase 1-gedeelte zal MCLA-129 worden toegediend met
toenemende dosissen aan patiënten met NSCLC met een activerende EGFR-mutatie
(TKI-sensibiliserende mutaties en/of goedgekeurde TKI-resistente mutaties) of
een activerende c-MET-mutatie (exon 14- overslaande)/amplificatie (MET/CEP7 > 5
of cfDNA >= 2 kopieën), patiënten met GC/GEJ-adenocarcinoom met een activerende
EGFR-amplificatie (EGFR/CEP7 >= 2 of cfDNA >= 8 kopieën) of c-MET-amplificatie
(MET/CEP7 > 5 of cfDNA >= 2 kopieën), of patiënten met HNSCC of ESCC (alle), die
in alle gevallen progressie vertoonden na eerdere behandeling voor
gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
Allometrische schaalvergroting van een preklinisch FK-model werd gebruikt om
blootstelling aan MCLA- 129 bij mensen te voorspellen. De startdosis MCLA-129
is 100 mg (vlakke dosis, intraveneus) eenmaal per 2 weken (q2w), met cycli van
4 weken (28 dagen). Er zijn vijf dosisniveaus gepland om als volgt te worden
onderzocht: 100, 300, 600, 1000 en 1500 mg.

Tijdens dosisescalatie worden cohorten van deelnemers behandeld met MCLA-129
totdat de MTD wordt bereikt of (een) lagere aanbevolen dosis(sen) wordt/worden
vastgesteld. De dosisescalatie zal geleid worden door een adaptief Bayesiaans
logistieke regressiemodel (BLRM), volgens het principe 'escalatie met
overdoseringscontrole'. In de loop van de dosisescalatie kunnen extra cohorten
van maximaal 6 patiënten
worden ingeschreven aan gelijk welk gepland of gemiddeld dosisniveau onder het
volgende dosisniveau of de MTD, om de veiligheid, FK en/of farmacodynamische
activiteit beter te kenmerken.
De inschrijving begint op dosisniveau 1 (MCLA-129, 100 mg q2w) met de optie om
te escaleren of te deescaleren aan hogere dosissen, op basis van gedefinieerde
criteria. DLT's die optreden tot en met dag 28 zullen leidend zijn voor
dosisescalatie/de-escalatie en bepaling van de RP2D of MTD. Als het laagste
dosisniveau niet veilig wordt geacht, wordt de inschrijving stopgezet.
De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis die naar verwachting geen DLT
veroorzaakt bij >= 33% van de patiënten in de eerste 28 dagen van
behandeling met MCLA-129 tijdens het dosisescalatiegedeelte van de studie. Op
basis van de BLRM biedt de MTD de hoogste posterieure waarschijnlijkheid om
binnen het beoogde DLT-percentage (16% tot < 33%) te vallen, waarbij de
posterieure waarschijnlijkheid van overmatige toxiciteit (>= 33%) minder dan 25%
bedraagt.
De RP2D wordt gedefinieerd als de dosis aan of onder de MTD, rekening houdend
met beschikbare gegevens voor FK, farmacodynamische activiteit en voorlopige
antitumoractiviteit.

Dosisbeperkende toxiciteit
Gelijk welke van de volgende klinische bijwerkingen (AE's) en/of afwijkende
laboratoriumwaarden, met uitzondering van die bijwerkingen die duidelijk
verband houden met ziekteprogressie of bijkomende ziekte die optreden tijdens
de eerste cyclus (28 dagen), worden beschouwd als een DLT:
* Hematologische toxiciteiten van:
- neutropenie van graad 4 (absoluut aantal neutrofielen [ANC] <0,5 x109
cellen/l) voor >=7 dagen
- febriele neutropenie van graad 3-4
- trombocytopenie van graad 3, gelinkt aan bloedingsepisoden
- trombocytopenie van graad 4
- andere hematologische toxiciteit van graad 4
* Gelijk welke infusiegerelateerde reacties (IRR) van graad 4 en IRR's van
graad 3 die ofwel langdurig (d.w.z. niet snel reageren op symptomatische
medicatie en/of korte onderbreking van de infusie) of terugkerend zijn
(terugkeer van symptomen na aanvankelijke verbetering).
* Steven-Johnson-syndroom (SJS), ongeacht graad of duur.
* Gelijk welke leverfunctieafwijkingen die voldoen aan de definitie van de wet
van Hy.
* Toename tot graad 4 van amylase of lipase, ongeacht de duur.
* Andere niet-hematologische bijwerkingen en laboratoriumtoxiciteiten van graad
3-4, met uitzondering van:
- huidtoxiciteit van graad 3 die binnen 2 weken herstelt tot graad <=2 met
optimale behandeling
- diarree, misselijkheid en/of braken van graad 3 die binnen 3 dagen
herstelt tot graad <= 1 of de baseline met optimale behandeling
- elektrolytafwijkingen van graad 3 die binnen 48 uur verdwijnen met
optimale behandeling, en andere afwijkende laboratoriumwaarden zonder
geassocieerde klinisch significante tekenen en symptomen die herstellen tot
graad <= 1 of de baseline met passende behandeling of supplementatie binnen 72
uur na aanvang van de behandeling.
* Gelijk welke bijwerking die resulteert in een dosisvertraging of
-onderbreking die de volgende 2 toedieningen van het studiegeneesmiddel
voorkomt.

DOSISUITBREIDING
Zodra de RP2D is bepaald, kunnen de geplande uitbreidingscohorten in het fase
2-deel worden gestart. De veiligheid van de RP2D wordt bevestigd tijdens de
dosisuitbreiding bij de eerste 12 patiënten die gedurende ten minste 2 cycli
worden behandeld in gelijk welke van de geplande uitbreidingscohorten.
Antitumoractiviteit van MCLA-129 als monotherapie zal worden beoordeeld voor
wat betreft ORR, en een evaluatie van andere werkzaamheidsparameters,
veiligheid, verdraagbaarheid, FK, immunogeniciteit en biomarkers zal worden
uitgevoerd.
De volgende cohorten van lokaal gevorderd niet-reseceerbaar/gemetastaseerd
solide tumoren waaronder NSCLC (gedefinieerd wat betreft EGFR/c-MET moleculair
profiel), GC/GEJ-adenocarcinoom en andere solide tumoren (met EGFR-amplificatie
of hoog niveau c-MET) kunnen worden geopend:
* Cohort A: NSCLC met een EGFR exon 20-insertie
* Cohort B: NSCLC met een verworven EGFR C797S TKI-resistentiemutatie
* Cohort C: NSCLC met een c-MET-amplificatie (c-MET/CEP7 > 5 kopieën of cfDNA >=
2 kopieën)
* Cohort D: GC/GEJ-adenocarcinoom of andere geselecteerde solide tumoren met
een EGFRamplificatie (EGFR/CEP7 >=2 of cfDNA >= 8 kopieën) of een
c-MET-amplificatie (c-MET/CEP7 > 5 kopieën of cfDNA >= 2 kopieën)

Aanvankelijke inschrijving per cohort zal worden beperkt tot 20 patiënten. Als
ten minste 3 patiënten per
cohort een bevestigde respons hebben, kan het cohort worden uitgebreid tot een
totaal van maximaal 40
patiënten om de klinische activiteit verder te kenmerken.

MCLA-129 wordt toegediend als een i.v. infuus, eenmaal per 2 weken (q2w) met cycli van 4 weken.

MCLA-129 kan uw kanker behandelen, maar zeker is dat niet. Op elk moment
tijdens dit onderzoek kan uw kanker terugkomen of verslechteren.

Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
- U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van het
onderzoeksmiddel en de onderzoeksbezoeken en -procedures, zoals beschreven in
paragraaf 6 en bijlage D.
- U kunt last hebben van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een bloeduitstorting krijgen.
- Meedoen aan het onderzoek kost u extra tijd.
- U moet opgenomen worden in het ziekenhuis. Of langer dan normaal.
- U moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.