Een open-label, fase IV, mechanistisch onderzoek ter evaluatie van het natriuretisch effect van een behandeling van 2 weken met dapagliflozine bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met een verminderde nierfunctie

Dapagliflozine is een stabiele, omkeerbare, zeer selectieve en oraal actieve
remmer van humane renale natriumglucosetransporter 2 (SGLT2), de belangrijkste
transporteur die verantwoordelijk is voor glucose-resorptie in de nier. Het
werkingsmechanisme van Dapagliflozine resulteert in de directe en
insuline-onafhankelijke eliminatie van glucose door de nieren. Resultaten van
niet-klinische en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dapagliflozine
kan worden gebruikt om de uitscheiding van glucose via de urine te bevorderen
als een goed verdragen en effectieve methode om de bloedglucosespiegels bij
type 2 diabetes mellitus (T2DM) -patiënten te verlagen. Het aanhoudende
glucoseverlies met bijbehorende calorieën in de urine resulteert in een
consistente en aanhoudende vermindering van het totale lichaamsgewicht, naast
de verbeterde glykemische controle. Bovendien is aangetoond dat dapagliflozine
de bloeddruk en albuminurie verlaagt, 2 essentiële prognostische risicofactoren
voor de progressie van nieraandoeningen.

Met name de totale hoeveelheid glucose die door dapagliflozine in de urine
wordt uitgescheiden, neemt af met een afnemende nierfunctie. In een recente
meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van het
dapagliflozine-programma werd bevestigd dat het verlagend effect van
geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) kleiner was bij patiënten met een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) tussen 45 en 60 ml / min / 1,73 m2
vergeleken met patiënten met een eGFR> 90 ml / min / 1,73 m2 (Sjöström et al,
2016 [2]). Interessant is echter dat de effecten van dapagliflozine op
lichaamsgewicht, bloeddruk, albuminurie en hematocriet vergelijkbaar waren,
ongeacht het eGFR-niveau (Sjöström et al, 2016 [2]), en kunnen daarom
onafhankelijk zijn van de glykemische effecten van SGLT2-remmers.

T2DM wordt geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit
en mortaliteit en nierfalen. Het cardiovasculaire voordeel van dapagliflozine
werd aangetoond in de DECLARE-TIMI 58-studie door een lagere frequentie van het
primaire co-primaire samengestelde resultaat van hartfalen te laten zien in de
actieve behandelingsarm van dapagliflozine (Wiviot et al, 2018 [3]). Er is ook
een groeiend aantal aanwijzingen dat de remming van SGLT2 met dapagliflozine
nefroprotectief is. Post-hoc analyse van het dapagliflozine fase II- en fase
III-programma heeft aangetoond bij T2DM-patiënten met matige nierinsufficiëntie
bovenop een renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) -blokkade-afname van
ongeveer 40% bij albuminurie en stabilisatie van de eGFR-afname tot 1 jaar
(Sjöström et al, 2015 [4]) en 2 jaar (Fioretto et al, 2015 [5]). Na een
aanvankelijke daling van de eGFR was de nierfunctie in de tijd stabiel, terwijl
een progressieve afname van de eGFR werd gezien in de placebogroep. In de
DECLARE TIMI 58-studie werd een risicoreductie van 53% gevonden bij
verdubbeling van serumcreatinine of het starten van een dialysebehandeling.
(Mosenzon et al., 2019 [6]).

Aangenomen wordt dat het nefroprotectieve effect wordt bereikt door mechanismen
die onafhankelijk zijn van verlaging van de bloedglucose (Rajasekeran et al,
2016 [7]), zoals door verminderde intra-glomerulaire druk door een verbeterd
tubuloglomerulair feedbackmechanisme (De Nicola, et al 2014 [8] en Thomas, 2014
[9]), verminderde glucose- en natriumtransport over de proximale tubuluscellen
(Pollock, et al. 1991 [10] en Komala, et al. 2013 [11]), verhoogde natriurese
(Heerspink et al., 2013 [12] ) en verlaagde systemische bloeddruk (Baker et al,
2015 [13]).

De centrale hypothese van deze studie is dat dapagliflozine onafhankelijk van
het nierfunctieniveau een natriuretisch effect heeft. Het onderzoek zal daarom
de gemiddelde 24-uurs natriumuitscheiding evalueren tijdens behandeling met
dapagliflozine bij patiënten met T2DM met een verminderde nierfunctie. Bij de
meeste gezonde personen daalt de bloeddruk 's nachts. Deze individuen zijn
geclassificeerd als dippers. Degenen die deze nachtelijke bloeddrukdaling niet
vertonen, worden niet-dippers genoemd. In populaties met CKD zijn niet-dippers
oververtegenwoordigd vanwege verminderde natriuretische capaciteit (Spencer et
al, 2015 en referenties daarin [14]). Verminderde natriurese leidt tot
natriumretentie en volume-uitbreiding met klinische gevolgen. Patiënten met
T2DM hebben vaak een verhoogd extracellulair volume als gevolg van verhoogde
glucose- en natrium-resorptie in de nier (Novikov et al, 2016 [15]). We
veronderstellen dat SGLT2-remming verbeterde natriurese en diurese mogelijk
maakt, aangezien zowel natrium- als glucose-uitscheiding bijdragen aan
osmotische diurese. De mechanismen stroomafwaarts van natriurese en diurese
hebben duidelijke gevolgen voor een aantal klinisch belangrijke parameters.
Verbeterde natriurese maakt een verbeterde systemische natriumbalans mogelijk,
die zowel de volume-expansie als de systemische natriumbelasting direct
beïnvloedt. Het niet handhaven van de natriuretische en vochtbalans resulteert
ook in een grotere vraag om de natriurese in grotere mate te stimuleren.
Dientengevolge wordt de bloeddruk zowel verhoogd als gehandhaafd op verhoogde
niveaus gedurende de volledige periode van 24 uur, wat het niet-dompelende
fenotype genereert. Dit heeft duidelijke gevolgen voor de cardiovasculaire
conditie via de vraag die wordt gesteld aan hart- en vaatweefsel. Met name
natrium- en vochtophoping gaan gepaard met een verminderde endotheelfunctie,
vaatverstijving en als gevolg daarvan linkerventrikelhypertrofie.

Zoals op de achtergrond wordt beschreven, is er een duidelijke scheiding tussen
HbA1c-verlaging en de andere effecten van SGLT2-remming door dapagliflozine
(bijv. Bloeddruk, lichaamsgewicht) die gedeeltelijk het gevolg kan zijn van
volumecontractie of veranderingen in tubuloglomerulaire feedback.
Tubuloglomerulaire feedback is het proces waarbij de maculaire densa die
stroomafwaarts van de proximale tubulus zit de levering van natrium en chloride
waarneemt en feedback geeft aan de glomerulus om de afferente en efferente druk
te veranderen via verschillende mechanismen, waaronder renine-activiteit en
adenosineproductie. Dit zal in het onderzoek worden aangepakt door de impact
van de behandeling op factoren van de RAAS en urine-adenosine te beoordelen.
Tegelijkertijd leidt diurese tot een verlaging van de arteriële druk en het
volume. Er wordt verondersteld dat Dapagliflozine door beide mechanismen werkt
om de renale renine-activiteit te verminderen met gelijktijdige verlagingen van
angiotensine II en zijn metabolieten en om de productie van adenosine te
veranderen. Recente studies suggereren ook een overspraak tussen de
SGLT2-transporter en de natrium-waterstof-wisselaar-3 (NHE3) (Novikov et al
2016 [15]). NHE3 bevindt zich in de proximale tubulus en is verantwoordelijk
voor ongeveer 30% van de reabsorptie van natrium in de nier. Remming van SGLT2
resulteert in neerwaartse regulatie van de NHE3-natriumtransportactiviteit, wat
ook kan bijdragen aan de natriuretische effecten van dapagliflozine. Als gevolg
van de interactie tussen SGLT2 en NHE3, evenals potentiële effecten (zowel
direct als indirect, bijvoorbeeld via veranderde renale RAAS-activiteit) op
andere transporters, kan het effect van dapagliflozine op elektrolyt en
vloeistofgerelateerde parameters in aanzienlijke mate aanhouden bij patiënten
met lagere eGFR-niveaus. Door exosomen in de urine te analyseren met behulp van
massaspectrometrie zullen deze effecten op andere transportniveaus kunnen
worden beoordeeld (Schey et al, 2015 [16]).

Deze studie zal de werkingsmechanismen van dapagliflozine verder verduidelijken
door te onderzoeken of en hoe het effect van dapagliflozine op natriurese,
bloeddrukregulatie, plasmavolume, extracellulair volume, hormonen, biochemische
variabelen en elektrolyten wordt beïnvloed door de T2DM-status en het niveau
van de nierfunctie.

Deze studie is een open-label studie om de veranderingen in de gemiddelde
24-uurs natriumuitscheiding tijdens behandeling met dapagliflozine te evalueren
bij patiënten met T2DM met een verminderde nierfunctie.

Optimalisatie van patiëntenpopulatie:
Het onderzoek zal patiënten met T2DM met een verminderde nierfunctie omvatten
(een eGFR door chronische epidemie-epidemiologische samenwerking [CKD-EPI]
tussen >=25 en <=50 ml / min / 1,73 m2); Details van eGFR-schatting met behulp
van CKD-EPI zijn te vinden in paragraaf 3.1.
Alle patiënten moeten een patiëntspecifieke optimale antihypertensieve dosis
van een angiotensineconversie-enzymremmer (ACEi) of angiotensinereceptorblokker
(ARB) krijgen (volgens het oordeel van de onderzoeker) voordat ze in aanmerking
komen voor de studie. Tijdens het onderzoek krijgen alle patiënten voedsel in
voedseldozen die in totaal 150 mmol natrium per dag bevatten, te beginnen in de
aanloopperiode voorafgaand aan de start van de behandeling en gedurende de hele
duur van het onderzoek worden voortgezet. Hierdoor kan een homogene stabiele
populatie worden opgenomen in het onderzoek voor evaluatie van het
onderzoeksdoel. Indien nodig zullen patiënten gedurende de laatste 12 weken
voorafgaand aan de start van de behandeling met dapagliflozine een stabiele
insulinedosering (intermediaire, langwerkende, voorgemengde insuline, basale
bolusinsuline) gebruiken. Metformine, sulfonylureum, di-peptidylpeptidase
4-remmers (DPP4i), GLP1 receptor agonisten of combinaties van deze middelen met
of zonder insuline worden geaccepteerd, maar is niet verplicht. Indien
gebruikt, is een stabiele dosis metformine, sulfonylureum of DPP4i of hun
combinatie als antidiabetische behandeling gedurende de laatste 12 weken
voorafgaand aan de start van de behandeling met dapagliflozine vereist. Andere
orale antidiabetica, waaronder pioglitazon, zijn niet toegestaan.

Dapagliflozine Dosis en regime:
Patiënten krijgen gedurende een periode van in totaal 14 ± 1 dagen één tablet
dapagliflozine 10 mg per dag. Deze dosis is de aanbevolen dosis voor
monotherapie en voor aanvullende combinatietherapie met andere
glucoseverlagende geneesmiddelen, waaronder insuline, om de glykemische
controle bij T2DM te verbeteren.

Onderzoekseindpunten:
Het primaire eindpunt van de studie is de gemiddelde verandering in de 24-uurs
natriumuitscheiding tijdens behandeling met dapagliflozine van de gemiddelde
basislijn tot de gemiddelde waarden op dag 2 tot 4. Dit eindpunt zal informatie
verschaffen over acute veranderingen in natrium. Bovendien zal de
natriumuitscheiding via de urine op dag 12 tot 14 informatie geven over het
effect van 10 mg dapagliflozine op steady-state natriurese, en dag 15 tot 17
zal gegevens opleveren over het effect van stopzetting van de behandeling.
Bovendien zijn er veranderingen in de uitscheiding van glucose in de urine,
urinealbumine: creatinineverhouding (UACR), plasmavolume, extracellulair volume
en
De systolische bloeddruk van 24 uur wordt ook geëvalueerd. De farmacokinetiek
van dapagliflozine zal ook worden bestudeerd.

Als verkennende eindpunten, veranderingen in hormonen van RAAS; N-terminaal pro
B-type natriuretisch peptide [NT-ProBNP] en **B-type natriuretisch peptide
[BNP], adenosine in de urine en co-peptine in plasma; veranderingen in het
urinevolume van 24 uur, urinezuur, creatinine, cortisol, isoprostanen en
elektrolyten; veranderingen in serum / plasma biomarkers van metabolisme,
nierfunctie, elektrolyten, urinezuur en hematocriet; veranderingen in berekende
intracellulaire rode bloedcelconcentraties van elektrolyten; verandering in
intracellulair volume; verandering in het totale lichaamswater; en
veranderingen in extracellulair volume en intracellulair volume over een
tijdsverloop van 4 uur in relatie tot farmacokinetische metingen zullen worden
geëvalueerd. Daarnaast worden veranderingen in de bloeddrukverhoudingen overdag
en 's nachts en veranderingen in lichaamsgewicht beoordeeld. Deze parameters
zullen meer inzicht geven in de mogelijke effecten van dapagliflozine (zowel
direct als indirect, bijvoorbeeld via veranderde renale RAAS-activiteit).
Urinaire exosoomanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van massaspectrometrie
en zal analyse van de invloed van dapagliflozine op andere transporters
mogelijk maken.

De studie bestaat uit een open label behandelingsperiode van 2 weken. Patiënten krijgen op dag 1 (bezoek 4) één fles dapagliflozine-tabletten voor de 14 ± 1 dagen behandelingsperiode. De tablet wordt eenmaal daags 's ochtends en op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag oraal ingenomen. De eerste dosis dapagliflozine wordt toegediend op bezoek 4 (dag 1) op de onderzoekslocatie nadat alle baseline-beoordelingen (inclusief laboratoriumtests, plasmavolumebeoordelingen en bio-impedantiespectroscopiemetingen) zijn uitgevoerd. Op dagen van bezoeken aan de studieplaats waar bloedafname is gepland, d.w.z. bezoek 5 en bezoek 8, moeten de patiënten de fles dapagliflozine-tabletten naar de plaats brengen. Bij bezoek 5 (dag 4) zal de patiënt de tablet samen met het ontbijt consumeren nadat de nuchtere bloedafname op de locatie is voltooid. Bij bezoek 8 (dag 14) zal de patiënt de tablet samen met het ontbijt consumeren nadat de pre-dosis bio-impedantie spectroscopie metingen, de farmacokinetische bloedafname en andere nuchtere bloedafname zijn voltooid.

Dapagliflozin heeft wereldwijde marktgoedkeuring en op basis van wereldwijde
cumulatieve verkoopcijfers tot maart 2016 wordt geschat dat dapagliflozin is
toegediend gedurende> 1000000 patiëntjaren.

Potentiële risico's
De mogelijke risico's voor de behandeling met dapagliflozine en andere
SGLT2-remmers worden beschreven in de Investigator's Brochure (IB). Vanwege het
werkingsmechanisme dat resulteert in een verhoogde uitscheiding van glucose in
de urine, is een verhoogd risico op urineweginfecties (iets hoger vergeleken
met placebo in de fase III-onderzoeken) en genitale infecties waargenomen.
Hogere proporties patiënten met duidelijke laboratoriumafwijkingen van
hyperfosfatemie werden gemeld in dapagliflozine versus placebo. De omvang en
klinische betekenis hiervan bij patiënten met CKD is onduidelijk.
Er zijn meldingen geweest van ketoacidose, waaronder diabetische ketoacidose
(DKA), bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die FORXIGA en andere
SGLT2-remmers gebruiken. Patiënten die tekenen en symptomen vertonen die
overeenkomen met ketoacidose, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn,
malaise en kortademigheid, moeten worden beoordeeld op ketoacidose, ongeacht de
bloedglucosespiegel. Als de onderzoeker ketoacidose vermoedt, moet staken of
tijdelijke onderbreking van dapagliflozine worden overwogen en moet de patiënt
onmiddellijk worden beoordeeld.
Predisponerende factoren voor ketoacidose zijn onder meer een lage
bètacelfunctiereserve als gevolg van alvleesklieraandoeningen (bijv. T1DM,
geschiedenis van pancreatitis of pancreaschirurgie), verlaging van de
insulinedosis, verminderde calorie-inname of verhoogde insulinebehoefte als
gevolg van infecties, ziekte of operatie en alcohol misbruik. Dapagliflozine
moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Patiënten die bij aanvang van de onderzoeksbehandeling sulfonylureum en / of
insuline gebruiken, hebben een verhoogd risico op hypoglykemische voorvallen.
De bloedglucose wordt daarom op dag 4 gecontroleerd. Zodra patiënten met
insuline het onderzoek binnenkomen, zullen ze zorgvuldig worden gevolgd zodra
ze met de voedselboxen beginnen. Bovendien wordt de insulinedosering indien
nodig aangepast om hypoglykemie / hyperglykemie te voorkomen.
In deze studie wordt indocyaninegroen gebruikt om veranderingen in plasmavolume
te beoordelen. Indocyaninegroen wordt hiervoor al tientallen jaren gebruikt en
heeft een korte halfwaardetijd van slechts ongeveer 3 minuten (Jacob et al,
2007 [17]). Het risicoprofiel van indocyaninegroen wordt als goed beschouwd
(Jacob et al, 2007 [18]), maar er zijn meldingen van allergische reacties
waaronder anafylactische reacties (Speich et al, 1988 [18] en Garski et al,
1978 [19]). Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie lijkt de kans dat
een anafylactische reactie optreedt te toenemen (Samenvatting van de
productkenmerken [SPC] Verdye [20]).
Beoordeling van de lichaamssamenstelling (inclusief extracellulair en
intracellulair volume) zal worden uitgevoerd met bio-impedantiespectroscopie.
Dit is een eenvoudig te gebruiken en niet-invasieve techniek die volgens de
instructies van de fabrikant geen risico voor de patiënt oplevert.
Er wordt geen andere studieprocedure overwogen die de patiënten in gevaar
brengt dan die welke normaal worden aangetroffen tijdens het uitvoeren van
routinematige medische onderzoeken of routinetests.

Bescherming tegen risico's
Deze studie is opgezet met passende maatregelen om de potentiële
gezondheidsrisico's voor deelnemende patiënten te monitoren en te minimaliseren.
Op basis van het werkingsmechanisme van dapagliflozine bestaat er mogelijk een
risico voor deze stof om hypovolemie of verstoring van de elektrolytenbalans te
veroorzaken. Uit voorzorg moeten patiënten die, naar het oordeel van de
onderzoeker, risico lopen op uitdroging of volumedepletie als gevolg van naast
elkaar bestaande aandoeningen of gelijktijdige medicatie, zoals lisdiuretica,
hun volumestatus zorgvuldig controleren. Voor deze studie mogen patiënten met
een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken loop- of thiazidediuretica
deelnemen. Bij hypovolemische patiënten die beginnen met de behandeling met
dapagliflozine, bestaat er een potentieel risico op verhoogde
serumcreatininespiegels. Patiënten bij wie het serumcreatinine met meer dan 50%
toeneemt, moeten daarom worden gestaakt met het onderzoeksgeneesmiddel. Bij
patiënten die al dapagliflozine krijgen en aandoeningen ontwikkelen die
hypovolemie of verstoring van de elektrolytenbalans kunnen veroorzaken, moeten
beslissingen om de behandeling met dapagliflozine te onderbreken of stop te
zetten en de behandeling van patiënten te baseren op klinische beoordeling.

Veiligheidssignaaldetectie omvat de integratie van alle beschikbare bronnen van
veiligheidsinformatie, inclusief klinische onderzoeksgegevens, AE-rapporten,
preklinische gegevens, epidemiologische onderzoeken en literatuurrapporten, om
niet-herkende veiligheidsrisico's of veranderingen in de risico's die momenteel
worden verwacht te identificeren en te karakteriseren. Geneesmiddelreacties.
Alle informatie die het baten-risicoprofiel van dapagliflozine kan beïnvloeden,
wordt onmiddellijk meegedeeld aan de relevante gezondheidsautoriteiten en
indien nodig zullen passende maatregelen worden genomen met betrekking tot het
klinische programma. Tijdens de gehele duur van dit onderzoek zal dus real-time
actieve veiligheidssurveillance worden uitgevoerd. Bovendien zijn alle
dapagliflozine-onderzoeken onderworpen aan een zorgvuldig opgezet
patiëntenrisicobeheerplan dat de tijdelijke en indien nodig permanente
stopzetting van het onderzoeksproduct omvat bij individuele patiënten bij wie
een potentieel gezondheidsrisico of een laboratoriumafwijking van klinische
zorg is vastgesteld.

Vanwege een mogelijk risico op allergische reacties dient het gebruik van
indocyaninegroen onder toezicht van een arts te worden uitgevoerd. Symptomen
die verband houden met een allergische reactie kunnen zijn: onrust, gevoel van
warmte, jeuk, urticaria, versnelling van de hartslag, bloeddrukdaling,
kortademigheid, bronchospasme, blozen, hartstilstand, laryngospasme,
gezichtsoedeem en misselijkheid.
Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor indocyaninegroen, natriumjodide
of jodium, of patiënten die indocyaninegroen in het verleden slecht verdragen
hebben, mogen indocyaninegroen niet meer gebruiken (zie rubriek 9
Uitsluitingscriteria). Bovendien worden patiënten met hyperthyreoïdie of met
autonome schildklieradenomen uitgesloten (zie SPC [21]). Sommige geneesmiddelen
en stoffen kunnen de absorptie van indocyaninegroen verminderen of verhogen en
moeten daarom worden vermeden (zie rubriek 9, Uitsluitingscriteria). Vanwege
het risico op allergische reacties, waaronder anafylactische reacties, moet er
noodapparatuur beschikbaar zijn om indien nodig onmiddellijk met de behandeling
van een allergische reactie te beginnen. Voor de metingen van
bio-impedantiespectroscopie mogen patiënten niet zwanger zijn, een pacemaker
hebben of andere geïmplanteerde elektronische apparaten (zie sectie 9,
Uitsluitingscriteria).

Potentiële voordelen voor patiënten
In deze studie werd de dosis dapagliflozine 10 mg gekozen op basis van eerdere
klinische ervaring. Deze mechanistische studie is niet-therapeutisch; daarom
heeft het beperkte of geen direct klinisch voordeel voor de proefpersonen. In
studies van langere duur wordt verwacht dat dapagliflozine bij patiënten die
zijn gerandomiseerd naar een actief geneesmiddel de progressie van nierfalen
vermindert en de cardiovasculaire mortaliteit vermindert. Van dapagliflozine is
bekend dat het het lichaamsgewicht verlaagt (of gewichtstoename voorkomt) en de
bloeddruk verlaagt. Patiënten zullen naar verwachting ook enig voordeel
ontvangen in de vorm van meer medische zorg / aandacht bij deelname aan
studieprocedures.