Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504454-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling:Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van niraparibVerkennend:Evaluatie van de werkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
DFS wordt gedefinieerd als de tijd tot recidivering van de ziekte, gemeten
vanaf het moment van randomisatie tot de vroegste beoordelingsdatum waarop
recidivering van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook is
vastgesteld door de onderzoeker aan de hand van RECIST v1.1.
Secundaire uitkomstmaten
Exploratieve
DFS wordt gedefinieerd als de tijd tot terugkeer van de ziekte, gemeten vanaf
het moment van randomisatie tot de vroegste datum van beoordeling van terugkeer
van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, zoals beoordeeld door
de onderzoeker met behulp van RECIST v1.1.
DRFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste detectie
van metastase op afstand of overlijden door welke oorzaak dan ook, zoals
beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST v1.1.
TFST wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van de
eerste antikankertherapie die werd toegepast na de datum van het primaire
eindpunt DFS of overlijden door welke oorzaak dan ook.
De tijd tot de eerste daaropvolgende chemotherapie wordt gedefinieerd als de
tijd vanaf randomisatie tot de datum van de eerste systemische chemotherapie
gebruikt na de datum van het primaire eindpunt van ziektevrije overleving of
overlijden door welke oorzaak dan ook.
De tijd tot symptomatische progressie wordt gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot de datum van symptomatische progressie, die ofwel samenvalt
met of na de datum van het primaire eindpunt DFS. Symptomatische progressie
omvat een van de volgende symptomen:
• Ontwikkeling van een skeletgerelateerd voorval: pathologische fractuur,
compressie van het ruggenmerg, of noodzaak van chirurgische ingreep of
bestralingstherapie (inclusief palliatieve radiotherapie) tot op het bot
• Initiatie van een nieuwe systemische antikankertherapie voor de progressie
van kankerpijn of verergering van ziektegerelateerde symptomen
• Ontwikkeling van klinisch significante symptomen als gevolg van locoregionale
tumorprogressie die chirurgische interventie of bestralingstherapie vereist.
IDFS wordt beoordeeld volgens de definitie opgenomen in STEEP 2.0 (zie
paragraaf 8.3.7 in het protocol).
IBCFS wordt beoordeeld volgens de definitie opgenomen in STEEP 2.0 (zie
paragraaf 8.3.8 in het protocol) .
TTP in de hersenen wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van
randomisatie tot de vroegste datum van gedocumenteerde PD met hersenmetastasen,
gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker met behulp van RECIST
v.1.1-criteria.
Specifieke uit te voeren ctDNA-analyses omvatten, maar zijn niet beperkt tot,
veranderingen in ctDNA-niveaus en associatie met onderzoeksresultaten en andere
klinische meetgegevens. Eindpunten zullen verder worden gedefinieerd in de SAP.
Tumor- en bloedmonsters voor de evaluatie van biomarkers zullen worden
verkregen op de tijdstippen die zijn gespecificeerd in de SOA-tabel in het
protocol.
Achtergrond van het onderzoek
Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker bij vrouwen en ongeveer
15% tot 24% van alle nieuwe gevallen van kanker bij vrouwen is borstkanker.
De incidentie van borstkanker bij mannen is ongeveer 70 tot 100 keer lager dan
de incidentie bij vrouwen. Volgens GLOBOCAN was het geschatte aantal nieuwe
mondiale gevallen bij vrouwen en mannen in 2018 samen 2.088.849. In de Europese
Unie 28 was het geschatte aantal nieuwe gevallen bij vrouwen in dat jaar
ongeveer 404.920.
Er zijn 4 belangrijke subtypes borstkanker die gekenmerkt worden door de
expressiestatus van de oestrogeen en progesteronreceptoren (ook wel de
hormoonreceptor (HR) status genoemd) en door de af of aanwezigheid van
overexpressie van de humane epidermale groeifactor 2 (HER2):
• HR positief, HER2 negatief (HR+/HER2*)
• HR negatief, HER2 negatief (HR*/HER2*; *triple negatief*)
• HR positief, HER2 positief (HR+/HER2+)
• HR negatief, HER2 positief (HR*/HER2+)
Uit onderzoeken blijkt dat de prevalentie van de 4 belangrijkste
borstkankersubtypen afhankelijk is van factoren als geslacht, leeftijd en
etnische afkomst.
Bij ongeveer 5% tot 10% van de patiënten met borstkanker is die erfelijk. Tot
25% van de erfelijke vormen van borstkanker zijn in verband gebracht met
specifieke kiembaanmutaties, hiervan zijn ongeveer 20% mutaties in BRCA1 en
BRCA2. BRCAmut borstkanker wordt gekenmerkt door een agressiever fenotype dan
sporadische borstkanker: BRCAmut borstkanker is vaak van een hogere
histologische graad en is vaak triple negatief. Hoewel de prevalentie van
tBRCAmut in TNBC varieert afhankelijk van factoren als leeftijd, etnische
afkomst en regio, kan - op basis van gegevens van The Cancer Genome Atlas - de
prevalentie van tBRCAmut in TNBC wel 25% zijn. Overleving en recidivering
hangen als volgt af van tumorstadium en tumorsubtype:
• Patiënten met metastatische TNBC hebben een 5 jaarsoverlevingspercentage van
slechts 11,5%; dit is 30,4% voor patiënten met metastatische HR+/HER2*
borstkanker, 36,8% voor patiënten met metastatische HR*/HER2+ borstkanker en
43,5% voor patiënten met metastatische HR+/HER2+ borstkanker
• Patiënten met TNBC in een vroeg stadium hebben een zeer hoog 5
jaarsrecidiveringspercentage (30% tot 50%) in vergelijking met patiënten met
andere subtypen borstkanker
• Patiënten met TNBC laten een piek zien in het risico op recidivering 1 tot 3
jaar na de laatste interventie, terwijl het risico op recidivering bij
patiënten met andere vormen van borstkanker, waaronder HR+/HER2* borstkanker,
stabiel lijkt te zijn gedurende ten minste 15 jaar
• Patiënten met TNBC hebben een hoger risico op afstandsrecidivering dan
patiënten met andere subtypen borstkanker
• De piek van recidivering is 12 maanden na de operatie bij patiënten met TNBC
en 36 maanden na de operatie bij patiënten met HR+/HER2* borstkanker
De populatie die voor dit onderzoek wordt geselecteerd bestaat uit deelnemers
met TNBC (HER2*/HR*) en HR+/HER2* borstkanker. De behandeling van HER2+
borstkanker heeft zich zo ver ontwikkeld dat doelgerichte therapieën inmiddels
de basis vormen voor de behandeling zowel in de neoadjuvante/adjuvante als in
de metastatische setting, onafhankelijk van BRCA status. Er zijn ook beperkte
gegevens beschikbaar over het gebruik van PARP remmers en hun effectiviteit bij
patiënten met BRCAmut HER2+ en de beschikbare gegevens wijzen erop dat het
aandeel patiënten met BRCAmut bij patiënten met HER2+ borstkanker laag is (1,5%
tot 3,3%). Daarom zijn patiënten met HER2+ borstkanker uitgesloten van dit
onderzoek.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504454-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van niraparib
Verkennend:
Evaluatie van de werkzaamheid van niraparib ten opzichte van placebo, gemeten
aan de hand van ziektevrije overleving (disease-free survival, DFS)
Evaluatie van de overleving zonder recidief op afstand (distant recurrence free
survival, DRFS)
Tijd tot de eerste volgende therapie (time to first subsequent therapy, TFST)
Tijd tot de eerste daaropvolgende chemotherapie
Tijd tot symptomatische progressie
Evaluatie van de werkzaamheid van niraparib ten opzichte van placebo zoals
gemeten aan de hand van invasieve ziektevrije overleving (invasive disease-free
survival, IDFS)
Evaluatie van de werkzaamheid van niraparib ten opzichte van placebo zoals
gemeten aan de hand van invasieve borstkankervrije overleving (invasive breast
cancer-free survival, IBCFS)
Om de tijd te evalueren en te vergelijken progressie (time to progression, TTP)
waarbij metastase naar de hersenen betrokken is, zoals beoordeeld door de
onderzoeker met behulp van RECIST v1.1-criteria in het protocol
Beoordeling van de ctDNA-dynamiek
Verkenning van biomarkers in tumor en/of bloed die een voorspellende waarde
kunnen hebben voor de respons en om resistentiemechanismen te evalueren
Onderzoeksopzet
Aan het onderzoek doen 2 afzonderlijke cohorten mee: een cohort met tBRCAmut
HER2* borstkanker (waaronder TNBC) (cohort 1) en een cohort met tBRCAwt TNBC
(cohort 2).
Deelnemers doen eerst mee aan een prescreeningsperiode om aantoonbaar ctDNA te
bevestigen.
Voor deelnemers met aantoonbaar ctDNA wordt de prescreeningsperiode gevolgd
door de screeningsperiode (dag -28 tot dag -1) om de overige
screeningsbeoordelingen af te ronden. De screeningsperiode begint niet meer dan
14 dagen nadat bij een deelnemer aantoonbaar ctDNA is bevestigd.
Geschikte deelnemers in cohort 1 en 2 worden vervolgens gerandomiseerd naar
niraparib of placebo.
Voor cohort 1 wordt een run in voor de veiligheid en een PK subonderzoek
uitgevoerd. Aan de run in voor de veiligheid doen de eerste 40 gerandomiseerde
deelnemers mee die gelijktijdig endocriene therapie krijgen.
Aan het PK subonderzoek doen in ieder geval de eerste 40 gerandomiseerde
deelnemers mee die endocriene therapie krijgen bij de onderzoekslocaties die
meedoen aan het PK subonderzoek.
Extra deelnemers kunnen opgenomen worden in het PK subonderzoek, zodat, indien
haalbaar, per endocriene therapie 6 deelnemers meedoen.
De periode met niraparib /placebobehandeling wordt gevolgd door een bezoek
*einde behandeling* (EOT) dat plaatsvindt binnen 7 dagen na de laatste dosis,
een follow upbezoek voor de veiligheid 30 (±7) dagen na de laatste dosis en
follow up na de behandeling met beoordelingen om de 90 (±14) dagen gedurende 2
jaar na de laatste dosis en daarna om de 180 (±14) dagen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Niraparib/placebo wordt in elke cyclus van 28 dagen continu eenmaal per dag oraal toegediend, te beginnen op cyclus 1/dag 1. De dosis is twee tabletten van 100 mg of 3 tabletten van 100 mg, afhankelijk van het lichaamsgewicht op baseline en/of de plaatjestelling en leverfunctie.
Inschatting van belasting en risico
Voorselectie:
* Meedoen aan de voorselectie kan extra stress opleveren. Als er ctDNA wordt
gevonden weet de deelnemer dat er een sterk verhoogd risico is op het
terugkeren van de borstkanker.
* Het tumorweefsel wordt getest op aanwezigheid van een zogenaamde
BRCA-mutatie. Deze test maakt geen onderscheid tussen BRCA-mutaties die alleen
in de tumor aanwezig zijn en mutaties die in elke cel van het lichaam te vinden
zijn. De uitkomst van dit onderzoek zegt dan ook niet of de deelnmer erfelijk
belast is.
* Signatera Test: deze test is nog niet geregistreerd. Een risico van een
experimentele test is dat de testuitslagen mogelijk niet correct zijn. In een
dergelijk geval kan dit leiden tot de beslissing om onderzoeksmedicatie gaat
gebruiken zonder dat dit voordeel zou kunnen opleveren, maar wel een risico op
bijwerkingen geeft.
Bloedafname, zie hoofdstudie.
Hoofdstudie:
Bijwerkingen: zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
• trombocytopenie
• anemie
• leukopenie
• neutropenie
• hypertensie
• hartkloppingen
• urineweginfectie
• dyspneu
• infectie van de neus of het bovenste deel van de keel
• hoesten
• hoofdpijn
• duizeligheid
• asthenie
• vermoeidheid
• insomnia
• artralgie
• rugpijn
• abdominale pijn
• maagzuur
• nausea
• braken
• diarree
• constipatie
• verminderde eetlust (anorexie)
Bijwerkingen: vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)
• neutropene infectie
• bronchitis
• tachycardie
• perifeer oedeem
• myalgie
• rash
• gewichtsafname
• depressie
• angst
• conjunctivitis
• bloedneus
• stomatitis
• slijmvliesontsteking/mucositis
• dysgeusie
• xerostomie
• fotosensitiviteit
• hypokaliëmie
• toename van creatinine in het bloed
• verhoogde leverenzymen AST, ALT en/of GGT in het bloed
• leverfunctietest, ALP verhoogd in het bloed
Bijwerkingen: soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen)
• febriele neutropenie
• pancytopenie
Bijwerkingen: zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen)
• neutropene sepsis
• hypertensieve crisis
• posterieur reversibel encefalopathiesyndroom [PRES]
Naast de bovenstaande bijwerkingen werden de onderstaande bijwerkingen gemeld
door patiënten die door hun artsen niraparib kregen voorgeschreven:
• allergische reactie (overgevoeligheid, inclusief de ernstige allergische
reactie anafylaxie).
o Levensbedreigende allergische reactie (zoals moeilijk ademen, rash,
gelokaliseerde zwelling, zoals van de tong, keel of lippen) (anafylaxie)
• verwarring (verwarde toestand)
• desoriëntatie
• hallucinatie
• afgenomen cognitie
• niet infectieus ontstoken longweefsel, pneumonitis
Myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML):
o PARP remmers kunnen bij minder dan één procent van de patiënten die een PARP
remmer gebruiken, vormen van bloedkanker veroorzaken die MDS en acute myeloïde
leukemie (AML) worden genoemd
o In 2 onderzoeken waarin niraparib werd vergeleken met placebo was de
waarschijnlijkheid van het krijgen van MDS/AML vergelijkbaar bij patiënten die
niraparib gebruikten en patiënten die placebo gebruikten.
o MDS/AML, waaronder gevallen met een fatale afloop, zijn gemeld bij een klein
aantal patiënten dat PARP remmers gebruikte.
Secundaire primaire maligniteit:
o PARP remmers kunnen ook een nieuwe primaire kanker veroorzaken.
* In 2 onderzoeken waarin niraparib werd vergeleken met placebo was de
waarschijnlijkheid van het krijgen van een nieuwe primaire kanker vergelijkbaar
bij patiënten die niraparib gebruikten en patiënten die placebo gebruikten.
Risico*s die gepaard gaan met onderzoekshandelingen/ tests staan hieronder:
• Bloedafnames: wanneer een patiënt bloed afstaat, kan hij of zij zich flauw
voelen of last krijgen van milde pijn, een blauwe plek, irritatie of roodheid
door de naald.
• CT scans en botscans: de cumulatieve blootstelling aan straling door deze
tests wordt beschouwd als klein en heeft waarschijnlijk geen negatieve invloed
op de patiënt of de ziekte van de patiënt. De effecten van straling stapelen
zich echter tijdens het leven op. Het is mogelijk dat door het ondergaan van
een aantal van deze tests het risico van de patiënt op letsel of ziekte groter
wordt.
• MRI: sommige mensen kunnen geen MRI ondergaan, omdat ze een soort metaal in
hun lichaam hebben. Sommige patiënten worden bang of angstig in kleine ruimten
(claustrofobisch). De MRI scanner maakt harde bonkende geluiden tijdens het
scannen. Er worden oordopjes of speciaal ontworpen koptelefoons gebruikt om het
lawaai te onderdrukken.
Publiek
Van Asch van Wijckstraat 55H
Amersfoort 3811 LP
NL
Wetenschappelijk
Van Asch van Wijckstraat 55H
Amersfoort 3811 LP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Prescreening:
Borstkanker in stadium I tot III, met operatieve resectie van de primaire tumor
waarvan bevestigd is dat die ofwel valt onder:
- TNBC, onafhankelijk van BRCA status, of
- HR+/HER2* borstkanker met een bekende en gedocumenteerde schadelijke of
mogelijk schadelijke tBRCA mutatie
Afgeronde eerdere standaardtherapie met curative intentie
Een gearchiveerd tumorweefselmonster van de primaire tumor van voldoende
kwaliteit en kwantiteit voor ctDNA analyse en tBRCA en HRD tests.
Een aanmerkelijk risico lopen op recidivering van de ziekte
Geen bekende of vermoede lokaal recidiverende metastatische ziekte hebben
Hoofdonderzoek:
Borstkanker in stadium I tot III, met operatieve resectie van de primaire tumor
waarvan bevestigd is dat die ofwel valt onder:
• TNBC, onafhankelijk van BRCA status, of
• HR+/HER2* borstkanker met een bekende en vastgelegde schadelijke of mogelijk
schadelijke tBRCA mutatie
Afgeronde eerdere standaardtherapie met curative intentie
Deelnemers met HR+ borstkanker moeten een stabiele behandeling met endocriene
therapie volgen
Aantoonbaar ctDNA
Een gearchiveerd tumorweefselmonster van de primaire tumor van voldoende
kwaliteit en kwantiteit voor ctDNA analyse en tBRCA en HRD
Een performancestatus van 0 of 1 volgens de ECOG
Moeten >=18 jaar zijn
Moeten een voldoende orgaan en beenmergfunctie hebben
Deelnemers met toxiciteit door eerdere kankertherapie moeten hiervan hersteld
zijn tot graad 1
Moeten kunnen slikken en oraal toegediende onderzoeksbehandeling kunnen
binnenhouden
Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger
is of borstvoeding geeft en als is een vrouw die niet zwanger kan raken of een
vrouw is die zwanger kan raken en die een zeer effectieve anticonceptiemethode
gebruikt
Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze ermee instemmen
om tijdens de behandelperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling geen heteroseksuele geslachtsgemeenschap te hebben of
moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie/barrièremethode. Mannelijke
deelnemers mogen geen sperma doneren gedurende ten minste 90 dagen na de
laatste dosis onderzoeksbehandeling
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Eerdere behandeling met een PARP remmer
Huidige behandeling met een CDK4/6 remmer of endocriene therapie anders dan
anastrozol, letrozol, exemestaan en tamoxifen
Deelnemers vertonen tekenen van metastase of lokale recidivering
Deelnemers hebben geen duidelijke respons getoond op preoperatieve
chemotherapie
Deelnemers hebben een systolische bloeddruk >140 mmHg of een diastolische
bloeddruk >90 mmHg, die niet goed wordt behandeld of onder controle is.
Deelnemers hebben klinisch significante afwijkingen van het maagdarmstelsel
Deelnemers hebben koloniestimulerende factoren gekregen in de 4 weken
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling
Deelnemers hebben eerder in de 4 weken voorafgaand aan de eerste behandeldosis
in het onderzoek meegedaan of doen nu mee aan een onderzoek naar de behandeling
met een onderzoeksmiddel
Deelnemers hebben een levend vaccin gekregen in de 30 dagen voorafgaand aan de
geplande start van de randomisering
Deelnemers hebben een bekende overgevoeligheid voor de stoffen in niraparib,
placebo of de hulpstoffen van de formuleringen
Deelnemers hebben een zware operatie ondergaan in de 4 weken voordat ze
beginnen met de eerste dosis onderzoeksbehandeling of zijn niet hersteld van de
gevolgen van een zware operatie
Deelnemers hebben nog een primaire maligniteit
Deelnemers hebben op dit moment actieve pneumonitis of een voorgeschiedenis van
pneumonitis waarvoor ze steroïden of een immuunmodulerende behandeling nodig
hadden in de 90 dagen voorafgaand aan de geplande start van het onderzoek
Deelnemers hebben een klinisch significante gelijktijdige ziekte of aandoening
Deelnemers hebben een hoog medisch risico vanwege een ernstige medische
aandoening die niet onder controle is, een niet maligne systemische ziekte of
een actieve infectie die niet onder controle is
De deelnemer is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken
wanneer hij of zij de onderzoeksbehandeling krijgt en/of in de 180 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmiddel
Bij deelnemers is het hepatitis B oppervlakteantigeen aanwezig of ze hebben een
positief resultaat op de hepatitis C antilichaamtest bij de screening of in de
3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel
Deelnemers zijn immuun gecompromitteerd. Deelnemers met splenectomie en bekende
HIV infectie mogen wel deelnemen.
Deelnemers hebben een bekende voorgeschiedenis van MDS of AML
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-504454-35-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-003973-23-NL |
| CCMO | NL76762.100.21 |
| Ander register | www.trialsummaries.com; 213831 |