Prospectieve beoordeling van mogelijke effecten van herhaalde toediening van
hetzelfde gadolinium-gebaseerde contrastmiddel (GBCA) op motorische en cognitieve functies bij
neurologisch normale volwassenen in vergelijking met een niet aan GBCA blootgestelde controlegroep*
ODYSSEY

Contrastmiddelen op basis van gadolinium (GBCA*s) zijn over de hele wereld
sinds ongeveer 30 jaar bij meer dan 450 miljoen patiënten gebruikt. GBCA*s zijn
voor een breed palet aan ziekten essentiële adjuvantia bij MRI voor detectie en
therapeutische begeleiding. De totale veiligheidsreputatie is positief, met een
extreem laag percentage ernstige bijwerkingen. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. Tot 2006
werd over het algemeen aangenomen dat GBCA*s kort na toediening door patiënten
werd uitgescheiden, of dat de hoeveelheid die door het lichaam gedurende
langere tijd kon worden behouden, zo klein was dat deze klinisch geen gevolgen
had. 8 Maar in 2006 kwam uit twee Europese groepen 9, 10 de suggestie naar
voren dat het gebruik van GBCA*s de oorzaak zou kunnen zijn van nefrogene
systemische fibrose (NSF), een zeldzame fibroserende aandoening die optreedt
bij patiënten met gevorderde nierziekte, waaronder nierziekte in het
eindstadium waarbij dialyse noodzakelijk is. De kans dat toediening van GBCA
bij patiënten met ernstige nierziekte NSF zou kunnen veroorzaken, leidde al
snel tot permanente veranderingen en beperkingen in de GBCA-etikettering en ook
tot nieuwe zorgstandaarden met nierfunctietests voorafgaand aan toediening,
naleving van goedgekeurde dosisschema*s en beperkingen in het gebruik van
bepaalde middelen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Dit
zorgde voor een herdefiniëring van het begrip en de benadering van de
veiligheid van GBCA*s als een klasse.11 Deze onderzoeken resulteerden ook in
duidelijke verschillen voor wat betreft de relatieve veiligheid van
afzonderlijke GBCA*s binnen de klinisch goedgekeurde klasse. Hoewel de
pathogenese van NSF niet volledig is opgehelderd, is de etiologie
waarschijnlijk multifactorieel.
Desondanks hebben snelle acties en risicobeperkende maatregelen door
fabrikanten, de radiologengemeenschap en toezichthoudende instanties tot een
drastische afname van het aantal nieuwe NSF-gevallen geleid.
In 2013 merkten onderzoekers in Japan een verhoogde signaalintensiteit op in
bepaalde regio*s van de hersenen (globus pallidus [GP] en dentaatkernen [DN])
op niet-versterkte scans van deelnemers aan wie meerdere lineaire GBCA*s waren
toegediend.12 Pas na de publicatie van 3 onderzoeken naar autopsiespecimens kon
de afzetting van gadolinium in het gebied met een toegenomen
T1-signaalintensiteit (SI) worden bevestigd.3, 4, 5 De McDonald-groep
onderzocht 13 autopsiemonsters van personen (allen met een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] >= 49 ml/min/1,73 m2) die >= 4
MR-onderzoeken hadden ondergaan met Omniscan en 10 autopsiemonsters van
personen die nooit een GBCA hadden ontvangen.3 Vergeleken met neuronale
weefsels van controlepatiënten, allen met niet-detecteerbare niveaus van
gadolinium, bevatten neuronale weefsels van patiënten die aan Omniscan waren
blootgesteld 0,1-58,8 µg gadolinium per gram weefsel, in een significante
dosisafhankelijke relatie die correleerde met veranderingen in
signaalintensiteit op T1-gewogen MR-beelden vóór contrast. De afzetting van
gadolinium in het capillair endotheel en het neuraal interstitium is alleen
waargenomen in de contrastgroep.3 De Kanda-groep beoordeelde autopsiemonsters
van 5 patiënten met eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 die >= 2 totale doses Magnevist
(gadopentetaatdimeglumine) hadden ontvangen en ofwel Omniscan (gadodiamide) of
ProHance (gadoteridol) en vergeleek deze met bevindingen van 5
autopsiespecimens van patiënten die geen GBCA*s hadden ontvangen.
Met behulp van inductief gekoppelde plasmamassaspectrometrie (ICP-MS) was in de
Kanda-groep ook gadolinium aanwezig, niet alleen in de GP en DN maar ook in de
cortex van de frontale kwab, in de witte stof van de frontale kwab en in
cerebellaire witte stof, in concentraties die de concentraties in de
controlegroep ruim overtroffen.5 Murata et al4 voerden ook een postmortem
Gd-depositieonderzoek uit bij 9 overledenen met een enkelvoudige blootstelling
aan 1 of meer doses van een GBCA (waaronder Gadavist [gadobutrol, 2 gevallen],
ProHance [gadoteridol, 5 gevallen], MultiHance [gadobenaatdimeglumine, 1 geval]
en eovist [gadoxetaatdinatrium, 1 geval]). Ze vonden ook 9 controle-overledenen
die geen MRI of geen CE-MRI hadden gehad in hun leven. Er werden
weefselmonsters van huisartsen, het hoofd van de nucleus caudatus (CA), de
witte stof van het semiovale centrum (CSor WMCS), het putamen (PU), de DN en de
pons (PO) verzameld en geanalyseerd met ICP-MS. Bij geen van de overledenen was
sprake van ernstig nierfalen. Belangrijk is dat geen van de patiënten primaire
hersentumoren of cerebrale metastasen had en geen van hen cerebrale bestraling
had ondergaan. Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat Gd ook wordt
afgezet in menselijk hersenweefsel met de macrocyclische middelen Gadavist en
ProHance en de 2 lineaire eiwit-interactiemiddelen MultiHance en Eovist. Net
als in eerdere postmortem-onderzoeken naar hersenweefsel, 3, 5 waren de
Gd-waarden in hersenweefsel het hoogst in GP en DN, maar was Gd ook aanwezig in
alle andere hersenweefselmonsters, waaronder CA, CSor WMCS, PU en PO, hoewel in
veel lagere concentraties.4 Het was niet mogelijk om uit deze gegevens harde
conclusies te trekken over verschillen die werden waargenomen tussen
verschillende middelen, aangezien voor sommige GBCA*s metingen uit slechts één
geval beschikbaar waren en, zoals de auteurs erkennen, eerdere
GBCA-toedieningen niet konden worden uitgesloten. In een aantal onderzoeken
waarbij Gd met ICP-MS werd gemeten in hersenweefsel van ratten die aan GBCA*s
waren blootgesteld, waren echter duidelijke verschillen zichtbaar in de inhoud
van Gd tussen macrocyclische en lineaire GBCA*s, 13 ,14, 15, 16 en ook binnen
elke klasse lineaire en macrocyclische GBCA*s.16, 17 De detectie van behouden
Gd in menselijk hersenparenchym na herhaalde intraveneuze toediening was om
verschillende redenen onverwacht, niet in het minst doordat de toegediende
GBCA-moleculen niet in staat werden geacht om door een intacte
bloed-hersenbarrière (BHB) te gaan. De vraag hoe de behouden Gd aan de andere
kant van de BHB binnen het menselijk hersenparenchym te vinden was, bleef dus
een ander aspect van de puzzel die opgelost moest worden.
In een recente publicatie van McDonald et al. werd de aanwezigheid van
intraparenchymaal behouden Gd gecontroleerd bij volledige afwezigheid van
bekende verstoringen van de BHB.6 Deze observatie draagt bij aan het groeiende
bewijsmateriaal dat het cerebrospinaal vocht (CSF) en het glymfatisch systeem
een rol spelen bij de normale biodistributie van intraveneus toegediende
GBCA*s, ook bij afwezigheid van significante nierziekte. Deze bevindingen
lijken die van een dierproef door Jost et al18 te ondersteunen en die van
klinische studies door Öner et al, 19 Iliff et al, 20 Naganawa et al, 21 en
anderen 22, 23 die de normale rol hebben gedocumenteerd die het CSF en het
glymfatisch systeem spelen in de biodistributie van intraveneus toegediende
GBCA*s en de waarschijnlijke rol bij het bieden van een route naar het
hersenparenchym dat de verder intacte BHB omzeilt. Hoewel de biologische
halfwaardetijden van 1 tot 2 uur die normaal gesproken voor GBCA*s worden
gemeld goed bekend zijn, brengt dit de intrigerende mogelijkheid met zich mee
dat een kleinere component van de toegediende dosis tijdens de glymfatische
overgangsfase een langere effectieve biologische halfwaardetijd kan hebben.
Er zijn na meerdere toedieningen van lineaire of macrocyclische GBCA*s geen
histologische afwijkingen gedetecteerd in de hersenen van dieren.14, 16
Bovendien bleken uit onderzoek geen morfologische veranderingen of duidelijke
weefselreacties, zoals degeneratie of ontsteking.
Deze bevindingen komen overeen met de weinige beschikbare klinische gegevens
over het gebrek aan duidelijke histologische veranderingen in delen van de DN
van patiënten, waaronder kinderen 7 die Omniscan kregen tot een totale
cumulatieve dosis van 500 ml3, 6 en andere middelen, waaronder lineaire en
macrocyclische GBCA*s.24 Tot slot zijn er tot op heden geen neurologische
symptomen of aandoeningen in verband gebracht met een abnormale toename van
T1-signaalintensiteit in diepe hersengebieden. Daarnaast hebben Welks et al een
populatiestudie uitgevoerd waarin geen statistisch bewijs werd gevonden voor
een verband tussen blootstelling aan GBCA*s en de ontwikkeling van
parkinsonisme bij oudere patiënten.25 Uit onderzoeken naar het detecteren en
meten van elementaire Gd in hersenweefsel na blootstelling aan GBCA*s is
gebleken dat de hoogste niveaus zich in de DN en de GP bevonden.3, 4, 5, 24
Aangezien GP-laesies doorgaans in verband worden gebracht met motorische
stoornissen, waaronder parkinsonisme, tremor, en dystonie,26, 27, 28
ondersteunen de resultaten uit het Welk-onderzoek niet de hypothese dat
toediening van GBCA bij het gemelde dosisregime in verband wordt gebracht met
parkinsonisme.

Primaire doelstelling:
Het prospectief beoordelen van het mogelijke effect van herhaalde blootstelling
aan een lineair of een macrocyclisch gadoliniumgebaseerd contrastmiddel (GBCA)
op de verandering van baseline tot jaar 5 in motorische en cognitieve functie
bij neurologisch normale volwassenen in vergelijking met een gematchte
controlegroep zonder blootstelling aan GBCA.

Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de verandering ten opzichte van de baseline in de
samengestelde eindpunten (motorisch en cognitief) op elk van de tijdstippen na
de baseline (jaar 1 tot 4) bij aan GBCA blootgestelde deelnemers in
vergelijking met de controlegroep.
• Het beoordelen van de verandering ten opzichte van de baseline voor elk van
de individuele tests (motorisch en cognitief) op elk van de tijdstippen na de
baseline (jaar 1 tot 5) bij aan GBCA blootgestelde deelnemers in vergelijking
met de controlegroep.
• Het beoordelen van de veiligheid door verzameling van bijwerkingen.
• Het beoordelen van de totale Gd-concentraties (gemeten in een centraal
laboratorium) in bloed- en
urinemonsters afgenomen bij blootgestelde deelnemers en controledeelnemers op
het moment van
het jaarlijkse bezoek.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd als een prospectief, multinationaal,
multicentrisch, longitudinaal cohortonderzoek met 2 groepen met deelnemers die
zijn blootgesteld aan GBCA*s (lineair of macrocyclisch; in dit onderzoek zijn
geen generieke middelen toegestaan) en een gematchte controlegroep van
deelnemers die niet aan GBCA zijn blootgesteld. Toewijzing aan GBCA zal
niet-gerandomiseerd zijn, maar wordt gebaseerd op de medische behoefte en de
gebruikelijke institutionele praktijk.
Alle deelnemers moeten neurologisch normale volwassenen zijn. Deelnemers in de
GBCA-groepen zullen naar verwachting >= 5 CE-MRI*s ondergaan om het verband van
herhaalde toediening van GBCA*s te beoordelen. Alle GBCA-deelnemers krijgen
gedurende het hele onderzoek hetzelfde GBCA. Deelnemers in de controlegroep
mogen in het verleden nooit blootgesteld zijn geweest aan GBCA en mogen tijdens
het onderzoek geen GBCA*s krijgen; ze zullen echter de klinisch geïndiceerde
beeldvorming blijven ontvangen die benodigd is (inclusief maar niet beperkt tot
UE-MRI en/of niet-versterkte/versterkte computertomografie [CT], echografie
[US] en/of röntgenfoto).
Alle deelnemers zullen een neurologische functiebeoordeling ondergaan op basis
van een groot aantal motorische en cognitieve tests die in de loop van >= 5 jaar
jaarlijks worden uitgevoerd.

n/a