Een 2-delig fase 1-, multicenter, open-label onderzoek met een enkele dosis ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CSL889 bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte

Het onderzoeksgeneesmiddel CSL889 wordt ontwikkeld voor de behandeling van
vaso-occlusieve crisis (ook wel pijncrisis genoemd) die optreedt bij patiënten
met ernstige sikkelcelziekte. CSL889 is een menselijk eiwit dat hemopexine
wordt genoemd. Alle mensen hebben hemopexine. Patiënten met sikkelcelziekte
hebben echter heel weinig hemopexine. De belangrijkste taak van hemopexine is
zich te combineren met een stof in het bloed die heem wordt genoemd en om heem
uit het bloed te verwijderen. De heem komt uit rode bloedcellen wanneer rode
bloedcellen sterven. Onderzoek wijst erop dat heem een rol kan spelen bij de
pijncrisis. Als CSL889 zich combineert met heem, vergelijkbaar met de manier
waarop hemopexine dat in het lichaam voorkomt dat doet, kan dit helpen om heem
uit het bloed te verwijderen.

Primaire doelstelling:
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkele doses CSL889
toegediend door i.v. infusie bij proefpersonen met stabiele SCD en bij
proefpersonen met SCD in VOC.

Secundaire doelstellingen:
1. Karakteriseren van het PK-profiel van CSL889 na enkele i.v. doses CSL889 bij
proefpersonen met stabiele SCD en bij proefpersonen met SCD in VOC
2. Beoordelen van de immunogeniteit van CSL889 na enkele i.v. doses CSL889 bij
proefpersonen met stabiele SCD, en bij proefpersonen met SCD in VOC

Dit is een 2-delig fase 1-, 'first-in-human', multicenter, open-label
cohortonderzoek ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid,
farmacokinetiek (PK), verkennende farmacodynamiek (PD) en biomarkers van
binding aan doelcellen van CSL889 na een enkele intraveneuze (i.v.) dosis
CSL889 bij proefpersonen met stabiele SCD en bij proefpersonen met SCD in
vaso-occlusieve crisis (VOC), waarvoor parenterale opioïden en ziekenhuisopname
voor behandeling vereist zijn. Het onderzoek bestaat uit 2 delen.
Deel A: Evalueren van toediening van een enkele dosis CSL889 bij proefpersonen
met stabiele SCD
Deel B: Evalueren van toediening van een enkele dosis CSL889 bij proefpersonen
met SCD in VOC
. Het onderzoek omvat sequentiële dosisescalatie van cohorten met beoordelingen
tussen de groepen van belangrijke veiligheids- en PK-variabelen.
Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in de Verenigde Staten, het Verenigd
Koninkrijk, Nederland en mogelijk andere landen.
Deel A van het onderzoek bestaat uit sequentiële dosisescalatie van cohorten
met beoordelingen tussen de groepen van veiligheid, PK, verkennende PD en
biomarkers van binding aan doelcellen, en bestaat uit een screeningperiode van
21 dagen, CSL889-toediening op dag 1 en een veiligheids-follow-upperiode van 32
dagen na CSL889-toediening voor elke proefpersoon. Het onderzoek omvat een
klinische periode en poliklinische bezoeken, waarvan sommige kunnen
plaatsvinden als thuiszorgbezoeken.
TIn deel A krijgen proefpersonen die daarvoor in aanmerking komen een enkele
i.v. dosis CSL889 op een open-label wijze in het onderzoekscentrum op dag 1 en
blijft in het ziekenhuis voor klinische monitoring tot ongeveer 24 uur na het
einde van de CSL889-infusie. Tijdens deze periode worden er bloedmonsters
afgenomen voor geplande beoordelingen van de veiligheid, PK, verkennende PD en
biomarkers van binding aan doelcellen. Proefpersonen worden gedurende 32 dagen
bij geplande bezoeken aan het onderzoekscentrum en thuiszorgbezoeken
gecontroleerd op veiligheid, PK, verkennende PD en biomarkers van binding aan
doelcellen.
Er is In deel A is er gepland om 6 oplopende enkele doses van 3, 10, 30, 60,
120 en 200 mg/kg CSL889 te beoordelen bij 4 proefpersonen per dosiscohort. Dit
zijn speculatieve doses, gebaseerd op nieuwe veiligheids- en PK-gegevens;
dosisniveaus per cohort kunnen worden aangepast en tussenliggende dosiscohorten
kunnen worden toegevoegd. Voor de eerste proefpersoon van elk cohort
(schildwachtproefpersoon) zal schildwachttoediening worden gebruikt, met een
monitoringperiode van 24 uur voor de schildwachtpatiënt en toediening aan de
resterende proefpersonen >= 72 uur na het begin van de CSL889-infusie bij de
schildwachtproefpersoon.
In deel B van het onderzoek worden de veiligheid, PK, verkennende PD en
biomarkers van binding aan doelcellen beoordeeld bij proefpersonen met SCD in
VOC. Er zal 1 cohort van 4 proefpersonen in VOC worden toegelaten die een
enkele i.v. dosis CSL889 krijgen in een dosis die is geselecteerd op basis van
nieuwe veiligheids- en PK-gegevens uit deel A. Er kan een extra cohort van
maximaal 4 proefpersonen worden toegelaten als dat nodig is om de veiligheid
en/of PK en/of verkennende PD en biomarkers van binding aan doelcellen adequaat
te karakteriseren.
In deel B vinden de procedure voor geïnformeerde toestemming en screening
alleen plaats in het kader van ziekenhuisopname voor VOC. De procedure van het
verkrijgen van geïnformeerde toestemming kan worden begonnen zodra er is
besloten om de proefpersoon op te nemen voor lopende behandeling van VOC
volgens de plaatselijke zorgstandaard (bv. op de spoedafdeling), ook als de
proefpersoon nog niet op een klinische afdeling is opgenomen. Potentiële
proefpersonen voor deel B kunnen op voorhand worden geïdentificeerd terwijl ze
stabiele SCD hebben, op basis van hun medische voorgeschiedenis

De duur van het onderzoek voor een individuele proefpersoon zal naar
verwachting ongeveer 8 weken bedragen in deel A en ongeveer 5 weken in deel B.
De totale duur van het onderzoek wereldwijd (van het eerste bezoek van de
eerste proefpersoon tot het laatste bezoek van de laatste proefpersoon) zal
ongeveer 17 maanden bedragen.

Onderzoeksproduct: CSL889 is een humane glycoproteïne van 60 kilodalton die wordt gezuiverd uit menselijk plasma met behulp van een Kistler Cohn-fractie 4 als het beginmateriaal voor het productieproces. CSL889 zal worden geleverd als een steriel vloeibaar product met een concentratie van 100 mg/ml in flesjes van 50 ml, samengesteld met veelgebruikte stabilisatoren, waaronder citroenzuur, natriumfosfaatdihydraat en natriumchloride, pH 6,9 tot 7,5. Dosis: Deel A: Er is gepland om 6 oplopende enkele doses van 3, 10, 30, 60, 120 en 200 mg/kg CSL889 te beoordelen bij 4 proefpersonen per dosiscohort. Dit zijn speculatieve doses, gebaseerd op nieuwe veiligheids- en PK-gegevens; dosisniveaus per cohort kunnen worden aangepast en tussenliggende dosiscohorten kunnen worden toegevoegd. Deel B: De voorgestelde dosis voor cohort B1 is 60 mg/kg, op voorwaarde dat er is aangetoond dat deze dosis veilig is en goed wordt verdragen bij proefpersonen met stabiele SCD in deel A. Het dosisniveau kan worden aangepast op basis van nieuwe veiligheids- en PK-gegevens uit deel A. De beslissing om een tweede dosisniveau te onderzoeken in deel B wordt genomen op basis van nieuwe gegevens uit cohort B1. De dosis wordt dan geselecteerd uit de doses die in deel A zijn onderzocht. Doseringsregime: Toediening van een enkele dosis. Toediening: Intra-veneuze infusie met een constante snelheid in de linker- of rechterarm contralateraal ten opzichte van de plaats van bloedafname.

Zie paragraaf 6 'Mogelijke bijwerkingen en ongemakken' in de proefpersonen
informatie voor een overzicht van de risico's en bijwerkingen.