Een fase 1-, open-label-, dosisverhogings- en uitbreidingsonderzoek naar MEDI1191, intratumoraal toegediend als monotherapie en in combinatie met durvalumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren.
Titel deelonderzoek: Protocol voor CD8+-beeldvorming deelonderzoek

Let op dat door het verwijderen van inclusie-/exclusiecriteria die niet
relevant zijn voor het protocol dat in Nederland wordt uitgevoerd, de getallen
afwijken van die in het hoofdprotocol.

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen:
1. Proefpersonen >= 18 jaar oud.
2. Hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan een
onderzoek en voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures,
waaronder screeningsbeoordelingen.
3. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) van 0 tot 1.
4. Hebben ten minste 1 meetbare laesie, anders dan de geplande geïnjecteerde
laesie(s), met behulp van standaardtechnieken volgens RECIST v1.1.
Geïnjecteerde tumorlaesie(s) moet(en) door de onderzoeker als klinisch haalbaar
voor injectie worden beschouwd.
a. Een eerder bestraalde laesie, of een laesie die wordt onderworpen aan een
andere locoregionale behandeling, kan alleen worden beschouwd als een
doellaesie als de laesie duidelijk progressie vertoont tijdens of na de meest
recente behandeling en goed gedefinieerd is, meetbaar volgens RECIST v1.1.
b. Proefpersonen die verse tumorbiopsieën ondergaan, moeten aanvullende
niet-doelwitlaesies hebben waarvan een biopsie kan worden genomen met
aanvaardbaar risico, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of als geen andere
laesie geschikt wordt geacht voor biopsie, moet een voor biopsie gebruikte
doellaesie volgens RECIST v1.1een langste diameter van >= 2 cm hebben.
5. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie
a. Hematologie (genoemde criteria mogen niet worden bereikt met recente
bloedtransfusies of vereisen doorlopende ondersteuning van de groeifactor
binnen 2 weken na het begin van de onderzoeksbehandeling):
i. Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 × 109/l (1.500/mm3).
ii. Aantal bloedplaatjes >= 100 × 109/l (100.000/mm3).
iii. Hemoglobine >= 9,0 g/dl binnen de eerste 2 weken voorafgaand aan de eerste
dosis.
b. Nier: berekende creatinineklaring (CrCL) (Cockcroft-Gault-formule wordt
gebruikt om CrCL te berekenen) of 24-uurs urine CrCl > 50 ml/min.
c. Lever:
i. TBL <= 1,5 × ULN; voor proefpersonen met gedocumenteerd/vermoedelijk syndroom
van Gilbert of levermetastasen, bilirubine <= 3 × ULN.
ii. AST en ALT <= 3 × ULN indien geen aantoonbare levermetastase; <= 5 x ULN in
aanwezigheid van levermetastasen.
iii. Albumine > 3 g/dl.
iv. Internationale genormaliseerde ratio (International Normalized Ratio, INR)
en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 × ULN.
6. Voorafgaand aan de eerste dosis MEDI1191 moeten proefpersonen met metastasen
in het centraal zenuwstelsel (CZS) zijn behandeld en asymptomatisch zijn en
voldoen aan het volgende:
a. Geen gelijktijdige behandeling, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie,
bestraling en/of corticosteroïden.
b. Proefpersonen moeten klinisch stabiel zijn zonder CZS-symptomen na
CZS-behandeling gedurende een periode van ten minste 28 dagen voorafgaand aan
de eerste dosis MEDI1191.
c. Ten minste 7 dagen na de laatste dosis corticosteroïden eerste dosis
MEDI1191.
NB: Proefpersonen met klinische symptomen of ruggenmergcompressie of met
leptomeningeale ziekte worden uitgesloten van het onderzoek.
7. Stopzetting van immunosuppressiva, waaronder systemische corticosteroïden in
doses hoger dan 12 mg/dag prednison of equivalent, methotrexaat, azathioprine,
ustekinumab (Stelara®) en tumornecrosefactor (TNF)-α/IL-6-remmers gedurende ten
minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis MEDI1191 (corticosteroïden in
doses van 12 mg/dag prednisonequivalent of lager, geïnhaleerde, intranasale,
intra-articulaire en topische steroïden zijn toegestaan).
8. De beeldvorming en de resultaten van beeldvorming die tot 6 maanden
voorafgaand aan de screening zijn uitgevoerd (d.w.z. >= 1 extra tijdpunt
voorafgaand aan de baselinebeoordeling) moeten beschikbaar worden gesteld aan
de sponsor voor beoordeling van de kinetiek van tumorprogressie, indien dit is
toegestaan door het specifieke land.
9. Proefpersonen met cutane of subcutane tumorlaesies worden gedefinieerd als
zichtbare of palpabele niet-viscerale laesies voor de deel 1A, 1B en deel 2
uitbreidingscohorten. Deze definitie omvat laesies met oppervlakkig
spierweefsel en laesies met de fascie die zich boven deze spieren bevinden
(bijv. borstmassa, supraclaviculaire lymfeklieren enz.).
a. Proefpersonen met cutane/subcutane laesies moeten de volgende laesies hebben:
i. Niet-viscerale laesies meetbaar door CT-scan, MRI of schuifmaatjes, en
minimaal 1 laesie die gemakkelijk toegankelijk is voor injectie.
ii. Meting van >= 1,5 cm bij de kleinste diameter.
iii. Op een anatomische locatie geplaatst waar MEDI1191 veilig kan worden
toegediend, d.w.z. niet in de nabijheid van kritieke structuren, zoals de
halsslagader, vena jugularis of andere grote bloedvaten, zenuwbundel, trachea
of andere grote luchtwegen.
10. Voor deel 1A en 1B moeten proefpersonen bereid zijn om toestemming te geven
en een biopsie te ondergaan vóór de behandeling van de laesie die is
geselecteerd voor MEDI1191-injectie en indien klinisch haalbaar ook van een
laesie die niet is geselecteerd voor injectie. Proefpersonen die zijn
ingeschreven in het farmacodynamische uitbreidingscohort voor deel 1A en 1B,
moeten bereid zijn om toestemming te geven en een tumorbiopsie te ondergaan
vóór de behandeling van een geïnjecteerde (verplichte) en niet-geïnjecteerde
laesie (indien klinisch haalbaar).
11. Proefpersonen in deel 1A en 1B moeten bereid zijn om een biopsie tijdens de
behandeling te ondergaan van eerder geïnjecteerde en indien klinisch haalbaar
niet-geïnjecteerde laesies.

Deel 1:
12. Histologische of cytologische bevestiging van gevorderde solide tumor,
waaronder NSCLC, plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied,
urotheelcarcinoom of andere tumoren waarvan bekend is dat ze reageren op
checkpointremmers, met uitzondering van oogmelanoom en hepatocellulair
carcinoom.
13. Proefpersonen moeten in de recidiverende/gemetastaseerde setting ten minste
1 lijn van standaard systemische therapie hebben ontvangen en progressie hebben
vertoond of hierop refractair zijn. Daarnaast moeten proefpersonen voldoen aan
de volgende kwalificaties:
a. Deel 1A en 1B (IT-injectie van cutane of subcutane laesies): Moet ten minste
1 plek hebben die zich in subcutaan (bijv. axillair) of cutaan of
supraclaviculair gebied bevindt en gemakkelijk toegankelijk is voor injectie.
Ten minste 1 andere laesie moet voldoen aan de definitie van doellaesie volgens
RECIST v1.1.

Alle delen van het onderzoek (voortplantingscriteria):
14. Vruchtbare vrouwen die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde
mannelijke partner moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode
gebruiken (zie bijlage A voor de definitie van vruchtbare vrouwen en voor een
beschrijving van zeer effectieve anticonceptiemethoden) vanaf de screening, en
moeten ermee instemmen om dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken
gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksproduct. Het wordt ten
zeerste aanbevolen dat de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon
tijdens deze periode ook een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruikt.
Stopzetting van anticonceptie na dit tijdspunt moet worden besproken met een
verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de
terugtrekkingsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
a. Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch
steriel zijn (d.w.z. chirurgische sterilisatie omvat bilaterale tubaligatie,
bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd
als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).
b. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode
die resulteert in een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij
consequent en correct gebruik.
c. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat z

Let op dat door het verwijderen van inclusie-/exclusiecriteria die niet
relevant zijn voor het protocol dat in Nederland wordt uitgevoerd, de getallen
afwijken van die in het hoofdprotocol.

Elk van de volgende zou de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het
onderzoek:
1. Eerdere IL-12, alleen of als onderdeel van een behandelingsregime.
2. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen
voorafgaand aan toediening van de behandeling, tenzij het een observationeel
(niet-interventioneel) klinisch onderzoek of de opvolgingsperiode van een
interventioneel onderzoek betreft.
3. Ontvangst van levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksbehandeling. Proefpersonen die de onderzoeksbehandeling
krijgen, mogen tijdens het onderzoek en 30 dagen na de laatste dosis
onderzoeksproducten geen levend of verzwakt vaccin krijgen.
4. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van MEDI1191 of
durvalumab-formuleringen.
5. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziektes in de afgelopen 5 jaar
voorafgaand aan de eerste geplande dosis onderzoeksbehandeling. Hieronder
volgen uitzonderingen op dit criterium:
a. Proefpersonen met vitiligo of alopecia.
b. Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na het syndroom van Hashimoto) die
stabiel zijn met hormoonvervanging.
c. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische behandeling nodig
is.
d. Proefpersonen met coeliakie die enkel door voedingspatroon gereguleerd kan
worden.
6. Voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie, andere
immuundeficiëntiestatussen (bijv. myelodysplastische aandoeningen, mergfalen,
infectie met hiv [zelfs als virale belasting niet detecteerbaar is],
voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie, beenmergallotransplantaat) of
actieve tuberculose (in omgevingen waar klinisch of radiografisch bewijs is van
tuberculose moet actieve ziekte worden uitgesloten voorafgaand aan inschrijving
in overeenstemming met de lokale praktijk).
7. Voorgeschiedenis van coagulopathie die leidt tot ongecontroleerde bloeding,
bijv. hemofilie, ziekte van von Willebrand. Voorgeschiedenis van andere
bloedingsstoornissen of een bloedingsvoorval van graad >= 3 binnen 3 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproducten.
8. Voor IT-toediening van MEDI1191 is continue anticoagulatie of behandeling
met trombocytenaggregatieremmers vereist (behalve <= 100 mg acetylsalicylzuur
[ASA]) die niet langer dan 7 dagen onderbroken kan worden.
9. Gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische of
hormonale therapie voor kanker. NB: Gelijktijdig gebruik van hormonen voor
niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en
hormoonvervangingstherapie voor postmenopauzale symptomen) of specifieke
kankergerelateerde aandoeningen (d.w.z. op LHRH gebaseerde hormonale therapie
voor prostaatkanker met gedocumenteerde progressie) is aanvaardbaar. Lokale
behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is aanvaardbaar
(bijv. door lokale chirurgie of radiotherapie)
10. Ontvangst van een conventionele of experimentele antikankerbehandeling
binnen 21 dagen of palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksbehandeling. Voor proefpersonen die eerder
immunotherapie hebben gekregen, zijn de volgende aanvullende exclusiecriteria
van toepassing:
a. Kreeg slechts één dosis van eerder immunotherapiemiddel als monotherapie of
als onderdeel van een combinatieregime binnen 21 dagen.
b. Kreeg te maken met toxiciteit die leidde tot permanente stopzetting van
eerdere immunotherapie
c. Alle bijwerkingen tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie verdwenen
niet tot <= graad 1 of baseline voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek.
d. Had een >= graad 3 AE (waaronder pneumonitis) of neurologische, oculaire of
cardiale AE van elke graad tijdens eerdere immunotherapie (NB: proefpersonen
met een endocriene AE van elke graad mogen zich inschrijven als ze stabiel
worden gehouden met passende vervangingstherapie en asymptomatisch zijn).
e. Het gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden
voor de behandeling van een bijwerking, of het opnieuw optreden van een
bijwerking bij herbehandeling, of een vereiste onderhoudsdosis van > 12 mg
prednison of equivalent per dag.
11. Elke toxiciteit van eerdere behandeling die niet volledig is verdwenen tot
<= graad 1 of baseline op het moment van toestemming. NB: Proefpersonen met
behandelingsgerelateerde toxiciteiten van graad 2 die als stabiel of
onomkeerbaar worden beschouwd en waarvan niet redelijkerwijs wordt verwacht dat
ze worden verergerd door een van de onderzoeksproducten (bijv. sensorische
neuropathie, gehoorverlies) kunnen worden ingeschreven.
12. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis MEDI1191. Hieronder volgen uitzonderingen op dit criterium:
a. Intranasale, topische, geïnhaleerde corticosteroïden of lokale steroïde-
injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
b. Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses van niet meer dan 12
mg/dag prednison of equivalent.
c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv.
premedicatie voor een CT-scan).
13. Aanwezigheid van een matige of ernstige cardiovasculaire ziekte:
a. Aanwezigheid van acuut coronair syndroom waaronder myocardinfarct of
instabiele angina pectoris, ander arterieel trombotisch voorval waaronder
cerebrovasculair accident of transiënte ischemische aanval binnen 6 maanden
voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek.
b. New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen, of
ongecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch en/of > 100 mmHg
diastolisch, ondanks bloeddrukverlagende medicatie).
14. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker of de sponsor, de
beoordeling van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van
de proefpersoon of de onderzoeksresultaten zou verstoren.
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot
aanhoudende of actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, interstitiële
longziekte, ernstige gastro-intestinale aandoeningen gepaard met diarree, of
psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de
onderzoeksvereisten zou beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk zou
verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven in gevaar zou brengen.
16. Onbehandelde, actieve hepatitis B of C zoals gedefinieerd door
seropositiviteit voor hepatitis B- of C-oppervlakteantigeen (HBsAg, HCsAg) of
positief hepatitis B-kernantilichaam (HBc).
a. Proefpersonen met chronische hepatitis B, bevestigd door de aanwezigheid van
anti-HBc, of hepatitis C, bevestigd door de aanwezigheid van detecteerbaar
hepatitis C-virus (HCV) RNA of anti-HCV-antilichaam, die antivirale behandeling
krijgen, mogen worden ingeschreven als de ziekte gedurende ten minste 1 maand
voorafgaand aan de screening onder controle is.
i. Gecontroleerde hepatitis B wordt gedefinieerd als serum hepatitis B-virus
DNA < 2000 IE/ml door polymerasekettingreactie (Polymerase Chain Reaction,
PCR).
ii. Gecontroleerde hepatitis C wordt gedefinieerd als niet door PCR
detecteerbaar hepatitis C RNA, spontaan of als reactie op een succesvolle
eerdere kuur met anti-hepatitis C-therapie.
17. Zware operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken
voorafgaand aan de eerste dosis MEDI1191 of nog herstellende van een eerdere
operatie. NB: Kleine procedures (bijv. plaatsing van hulpmiddelen voor veneuze
toegang, kernnaaldbiopsie) zijn toegestaan als ze ten minste 24 uur voorafgaand
aan de eerste dosis MEDI1191 werden uitgevoerd.
18. Proefpersonen met onbehandelde actieve ernstige depressie met suïcidale
ideatie en/of plannen.
19. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvo