SARS-CoV-2 vaccinatie respons in mensen die leven met hiv

SARS-CoV2 vaccins werden vanaf begin 2021 na versnelde toelatingsprocedures
snel ingezet in Nederland via een nationaal vaccinatieprogramma. De
gezondheidsraad heeft geadviseerd dat voorrang tot vaccinatie werd verleend aan
oudere en kwetsbare personen, en tevens aan mensen met vitale beroepen, zoals
gezondheidsmedewerkers.
Personen die leven met hiv (PLWHIV) worden aangemerkt als een kwetsbare groep,
omdat zij ook zijn aangemerkt voor pneumococcenvaccinaties en de jaarlijkse
griepprik. Er zijn aanwijzingen dat PLWHIV met een verlaagde weerstand een
verhoogd risico op een ernstiger COVID19 beloop hebben. SARS-CoV2 vaccinatie
zou dit goed kunnen voorkomen. Daarnaast is het bekend dat PLWHIV verlaagde
effectiviteit kunnen hebben op reguliere vaccinaties.
In Nederland zijn in 2021 meerdere soorten SARS-CoV2 vaccins in gebruik
genomen: de mRNA vaccins van BioNTech&Pfizer en Moderna, evenals het vaccin
gebaseerd op een gemodificeerd replicatiedeficient adenovirus van de
Universiteit van Oxford & AstraZeneca en het vaccin van Janssen
&Johnson&Johnson. Bij al deze vaccins werd in fase 3 onderzoek de klinische
effectiviteit gecorreleerd aan de aanwezigheid van neutraliserende antistoffen
tegen het receptor bindend gedeelte van het SARS-CoV2, wat werd opgewekt met de
vaccinatie.
In de studie werd de effectiviteit van de vaccins bij PLWHIV daarom beoordeeld
door aanwezigheid van voldoende van deze antistoffen na vaccinatie te meten. In
de hoofdstudie werd aangetoond dat PLWHIV gemiddeld een lagere antistofrespons
hadden op de COVID-19 mRNA vaccins (Pfizer en Moderna) en het vector vaccin van
AstraZeneca, vergeleken met mensen zonder hiv.
Bij deelnemers met een onvoldoende response na standaard vaccinatie, werd een
1-malige booster met Moderna aangeboden, waarna opnieuw de immuniteit tegen
SARS-CoV2 bestudeerd is.
Om de duur van de afweerrespons na vaccinatie en daarmee de bescherming tegen
nieuwe infecties te kennen, zullen bij de deelnemers van het Erasmus MC, LUMC
en OLVG SARS-CoV-2 antistoffen worden nabepaald op het serum dat sowieso wordt
afgenomen voor de halfjaarlijkse controles, en de hoeveelheid
doorbraakinfecties in kaart worden gebracht.

Daarnaast kunnen deelnemers ervoor kiezen om rondom de aanvullende
boostervaccinaties bloed af te staan op dag 0, 7, 28, 90, 180, om het effect
van aanvullende boosters in deze groep in kaart te brengen.

Hoofdstudie: primaire vaccinatiecyclus
Primaire doelstelling:
1. Het bepalen van het verschil in de antilichaamrespons tegen SARS-CoV-2 bij
PLWHIV 4 weken na het voltooide vaccinatieschema met één van de twee
beschikbare mRNA-vaccins (BioNTech&Pfizer of Moderna) in vergelijking met
niet-HIV gezonde controles.

Secundaire doelstellingen:
1. Het beoordelen van HIV-gerelateerde (bv. actuele en nadir CD4 tellingen,
plasma HIVRNA) en HIV-ongerelateerde variabelen (leeftijd, geslacht) die
geassocieerd zijn met antilichaamrespons 4 weken na de laatste vaccinatie met
een van de twee mRNA-based vaccins (BioNTech&Pfizer of Moderna) bij PLWHIV.
2. Het bepalen van de antilichaamrespons bij PLWHIV 4 weken na het voltooide
vaccinatieschema met één van de twee vectorvaccins (AstraZeneca of Janssen
&Johnson&Johnson) in vergelijking met gezonde controles.
3. Nagaan welke HIV-gerelateerde en HIV-ongerelateerde variabelen geassocieerd
zijn met een week 4 post-vaccinatierespons na de laatste vaccinatie met een van
de twee vector vaccins (AstraZeneca of Janssen).
4. Het bepalen van de duur van serologische anti-SARS-CoV-2 immuunresponsen in
de tijd door het meten van de Trimeric Spike IgG antilichaam titer (in BAU/ml)
op 6, 12, 18 en 24 maanden na het voltooien van de primaire vaccinatiecylcus.
5. Nagaan welke HIV-gerelateerd en HIV-ongerelateerde variabelen geassocieerd
zijn met afname van antilichaamrespons.
6. Het bepalen van de incidentie van SARS-CoV-2 doorbraak infecties in PLWHIV.
7. Bijwerkingen na vaccinatie beschrijven.

Substudie I: additionele Moderna vaccinatie in PLWHIV met hyporespons
Primaire doelstelling:
1. Evalueren van de antilichaamrespons tegen SARS-CoV-2 na een additionele
Moderna vaccinatie bij PLWHIV met onvoldoende antilichaamrespons na de primaire
vaccinatiecyclus.

Secundaire doelstellingen:
1. Het beoordelen van HIV-gerelateerde en HIV-ongerelateerde variabelen die
geassocieerd zijn met de gemiddelde toename in antilichaamrespons na een
additionele Moderna vaccinatie.
2. Het evalueren van de breedte van de immuunrespons na een additionele Moderna
vaccinatie.
3. Het evalueren van de voorspellende waarde van de antilichaamrespons op de
neutralisatie en cellulaire respons.
4. Bijwerkingen na additionele Moderna vaccinatie beschrijven.

Substudie: na iedere additionele vaccinatie
Primaire doelstelling:
1. Evalueren van het verschil in antilichaamrespons na iedere booster
vaccinatie in PLWHIV in vergelijking met niet-HIV gezonde controles.

Secundaire doelstellingen:
1. Het beoordelen van HIV-gerelateerde en HIV-ongerelateerde variabelen die
geassocieerd zijn met de gemiddelde toename in antilichaamrespons na iedere
booster vaccinatie.
2. Het evalueren van de breedte van de immuunrespons na een iedere booster
vaccinatie.
3. Het beoordelen van HIV-gerelateerde en HIV-ongerelateerde variabelen die
geassocieerd zijn met de neutralisatie en cellulaire respons na iedere booster
vaccinatie.
4. Het evalueren van de voorspellende waarde van de antilichaamrespons op de
neutralisatie en cellulaire respons.
5. Het evalueren van de voorspellende waarde van de immuunresponse op dag 7
post boost
6. Het bepalen van de duur van serologische anti-SARS-CoV-2 immuunresponsen in
de tijd door het meten van de antilichaamrespons op dag 90 en dag 180 post
boost.
7. Het bepalen van de incidentie van SARS-CoV-2 doorbraak infecties in PLWHIV
in vergelijking met niet-HIV gezonde controles.
8. Bijwerkingen na iedere booster vaccinatie beschrijven.

Exploratief doel:
1. Evalueren van het effect van vaccinaties op de grootte en reactivatie
potentieel van het HIV reservoir.

Observationele studie in een cohort van mensen met hiv (PLWHIV). Deze groep
patiënten bezoekt de polikliniek minimaal 2-jaarlijks voor hun reguliere
HIV-controle en vaker in geval van klinische gebeurtenissen of
comorbiditeits-aangelegenheden. De basiskenmerken zijn uniform en zeer goed
gedocumenteerd, aangezien zij allen deelnemen aan een longitudinale, nationale
database die wordt geregeld door de Stichting HIV Monitoring. Deelnemers
ontvangen een uitnodiging om gevaccineerd te worden tegen SARS-CoV-2,
hoogstwaarschijnlijk via de huisarts, maar mogelijk ook via de GGD, volgens de
nationale regelgeving. Na deze uitnodiging zullen zij de polikliniek
Infectieziekten van hun ziekenhuis bezoeken om bloed te laten prikken voordat
zij hun SARS-CoV-2 vaccin krijgen en 4 weken na de laatste vaccinatie. In
totaal zullen zij maximaal twee keer extra naar de polikliniek gaan voor deze
studie (drie keer extra voor de deelnemers aan de substudie). Alle
serummonsters die voor het primaire eindpunt worden afgenomen, zullen eerst
worden geanalyseerd op serologische respons. Als blijkt dat een patiënt een
non- of hyporesponder is op de primaire vaccinatieserie, zal hij worden
uitgenodigd voor een additionele vaccinatie (Moderna), die in het LUMC of
Erasmus MC zal worden toegediend. De deelnemers die de additionele vaccinatie
krijgen zullen kort voor de booster en 4 weken daarna worden bemonsterd. Om de
duur van de afweerrespons na vaccinatie en daarmee de bescherming tegen nieuwe
infecties te kennen, zullen bij de deelnemers van het Erasmus MC, LUMC en OLVG
SARS-CoV-2 antistoffen worden nabepaald op het serum dat sowieso wordt
afgenomen voor de halfjaarlijkse controles, en de hoeveelheid
doorbraakinfecties in kaart worden gebracht. Daarnaast kunnen deelnemers ervoor
kiezen om rondom de aanvullende boostervaccinaties bloed af te staan op dag 0,
7, 28, 90, 180, om het effect van aanvullende boosters in deze groep in kaart
te brengen. De studie zal van start gaan zodra de vaccinatie bij PLWHIV begint
en zal patiënten rekruteren voor een verwachte duur van 6 maanden of korter als
de steekproefgrootte wordt bereikt.

Voor deelnemers aan de primaire vaccinatiecyclus zal de duur per bezoek
ongeveer 15 minuten bedragen.
Voor de eerste 2 studiebezoeken zal 10 ml bloed worden afgenomen, maximaal 20
ml in totaal.
In de substudie zal per bezoek 40 mL extra bloed worden afgenomen voor PBMC
collectie, 80 mL in totaal in 2 maanden. Ook is er in deze subgroep een derde
extra bezoek gepland 3 weken na de 1e vaccinatie (10 ml serum).
De niet- of hyporesponders die een boostervaccin krijgen, krijgen 2 extra
bezoeken waarbij bij elk bezoek 40 ml bloed wordt afgenomen (kort voor en 4
weken na de booster).
De deelnemers van de substudie rondom additionele boostervaccinaties zullen 5
extra bezoeken hebben rondom ieder additioneel boostervaccin, waarbij maximaal
40mL bloed per bloedafname wordt afgenomen (op dag 0, 7, 28, 90, 180).
Patiënten van OLVG, LUMC, Erasmus MC zullen ook worden gevolgd in de routine
zorg gedurende 24 maanden na het voltooien van de primaire vaccinatiecylcus.
Vervolgens zal uit hun bloedmonsters, genomen voor hun reguliere HIV-controles
(elke zes maanden), aanvullende SARS-CoV2-serologie worden bepaald. Bovendien
zal de deelnemers worden gevraagd om ieder half jaar een vragenlijst in te
vullen over doorgemaakte SARS-CoV-2 infecties en booster vaccinaties.

Er zal een controlegroep zijn van niet-HIV geïnfecteerde mensen die hun
vaccinatie voor COVID-19 hebben ontvangen. De controlegroep bestaat zowel uit
zelf gerekruteerde gezonde controles (controlegroep A) als uit gezonde
controles die al gerekruteerd waren in andere COVID-vaccinatieproeven in
Nederland en die dezelfde methoden gebruikten om de antilichaamrespons te meten
(controlegroep B). De deelnemers in controlegroep A zullen ten minste één
studiebezoek hebben ongeveer 1 maand na vaccinatie en optioneel op maand 6, 12,
18 en 24 voor een maximum van 4 extra bezoeken. Aangezien de PBMC van 1
zelfgerecruteerde gezonde controle gebruikt kan worden als controle voor meer
dan 1 PLWHIV in de experimenten, kan er bij elk bezoek tot 100 mL worden
afgenomen. Dit accumuleert tot een totaal van maximaal 500 ml over 2 jaar
follow-up. De controlegroep zal niet gevraagd worden een dagboek in te vullen
betreffende de neveneffecten na de
vaccinatie.

Controlegroep B bestaat uit 2 populaties. De eerste zijn gezondheidswerkers van
het Erasmus Medisch Centrum die deelnamen aan een COVID-19 vaccinatieproef. Zij
waren 18 jaar of ouder en werkzaam in het Erasmus MC en werden gerekruteerd op
de ARBO-afdeling voor SARS-CoV-2 testen waar zij konden deelnemen aan de studie
SARS-CoV-2 serologie werd bepaald ongeveer 28 dagen na de laatste vaccinatie.
De verzamelde gegevens omvatten geslacht, leeftijd en type vaccin. De groep
bestaat uit mensen die gevaccineerd zijn met de mRNA-vaccins Moderna en Pfizer
en in mindere mate uit mensen die gevaccineerd zijn met Janssen of AstraZeneca.
Het tweede deel van controlegroep B bestaat uit gegevens van gezonde controles
die zijn gerekruteerd in de VACOPID COVID-19 vaccinatiestudie. De
inclusiecriteria waren leeftijd 18 jaar of ouder en geen gekende
immunodeficiëntie. Deze controlegroep bestaat uit 200 familieleden of
huisgenoten van de geïncludeerde deelnemers, met een leeftijdsbereik van 18 tot
75 jaar en een gelijke geslachtsverdeling, die allen met Moderna werden
gevaccineerd.

De belasting is beperkt, aangezien in totaal bij alle deelnemers rondom de
reeds geplande vaccinaties als enige extra belasting 2x een venapunctie wordt
verricht ter verkrijging van serum monster (met als risico een
bloeduitstorting), alsook 2x boven vermelde korte vragenlijsten worden
afgenomen.
Bij deelnemers aan de booster studie zal opnieuw 2x een venapunctie worden
verricht, alsmede een vragenlijst worden afgenomen.
Bij deelnemers van de substudie zal rondom ieder additioneel boostervaccin 5x
een venapunctie worden verricht, alsmede een vragenlijst worden afgenomen.