Om de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8233 in vergelijking met placebo te beoordelen bij deelnemers met hyperlipidemie die maximaal verdragen statine- en / of ezetimibe therapie krijgen zoals gedefinieerd door de onderzoeker.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, tekenen en symptomen NEG
- Lipidenmetabolismestoornissen
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- De primaire veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden geëvalueerd door
middel van bijwerkingen, vitale functies, ECG en klinische
laboratoriumevaluaties, inclusief het aantal bloedplaatjes.
- De primaire werkzaamheid zal worden geëvalueerd door middel van de relatieve
verandering in serum LDL-C vanaf de uitgangswaarde tot het einde van week 28.
Secundaire uitkomstmaten
- De secundaire werkzaamheid zal worden geëvalueerd door middel van de
relatieve verandering in PCSK9 vanaf de uitgangswaarde tot het einde van week
28.
- Secundaire PK: PK-parameters van de modelpopulatie die in een afzonderlijk
rapport moeten worden gerapporteerd
- Secundaire immunogeniciteit: ontwikkeling van ADA (anti-drug antilichamen) en
titer (als deelnemers ADA-positief zijn) tijdens behandeling en follow-up
Achtergrond van het onderzoek
Verhoogd plasma-LDL-C is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten
en wordt meestal veroorzaakt door een combinatie van omgevings- en genetische
factoren. Statinetherapie is de standaard lipiden verlagende medicatie voor
zowel primaire als secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Verlaging van
LDL-C door statines leidt tot een significante vermindering van
cardiovasculaire gebeurtenissen. Statines verminderen LDL-C door HMG
CoA-reductase te remmen, het snelheidsbeperkende enzym van de hepatische
cholesterolsynthese. Ondanks de substantiële voordelen van statinetherapie
behalen veel patiënten de LDL-C-streefdoelen niet.
Genetische studies hebben PCSK9 geïdentificeerd als een belangrijke
HMG-CoA-onafhankelijke circulerende regulator van LDL-C. Circulerend PCSK9
wordt voornamelijk uit de lever gehaald en verhoogt het LDL-C door de afbraak
van LDL-receptoren in de lever te bevorderen. Verbeterende functiemutaties in
PCSK9 veroorzaken familiaire dominante hypercholesterolemie. Functieverlies
wordt in verband gebracht met lage circulerende LDL-C-spiegels en een
verminderd risico op ernstige vasculaire voorvallen.
Gezien het significante klinische voordeel van PCSK9-remming, werkt AstraZeneca
aan de ontwikkeling van een menselijk PCSK9-gericht, GalNAc-geconjugeerd
antisense-oligonucleotide dat specifiek PCSK9-expressie in de lever remt om de
circulerende niveaus van LDL-C te verminderen. Ernstige, reversibele
trombocytopenie is waargenomen bij sommige ASO-programma's in klinische
onderzoeken, maar het is niet bekend of alle leden van de klas deze eigenschap
hebben (Crooke et al 2017). Deze studie zal het aantal bloedplaatjes in de loop
van de tijd evalueren bij met AZD8233 behandelde deelnemers met hyperlipidemie
die maximaal verdragen statine- en / of ezetimibetherapie krijgen, vergeleken
met placebo. Het doel van het onderzoek is om te zien of er een
trombocytopeniesignaal wordt waargenomen en of het haalbaar is om de frequentie
van bloedplaatjesbewaking te verminderen en de patiëntveiligheid te handhaven.
AZD8233 biedt mogelijk nieuwe behandelingsopties voor patiënten met
hyperlipidemie.
Doel van het onderzoek
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8233 in vergelijking met placebo te
beoordelen bij deelnemers met hyperlipidemie die maximaal verdragen statine- en
/ of ezetimibe therapie krijgen zoals gedefinieerd door de onderzoeker.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, parallelle, dubbelblinde, placebogecontroleerde
fase 2b onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8233 te evalueren
in vergelijking met placebo. De studie zal naar verwachting worden uitgevoerd
op ongeveer 100 klinische locaties in ongeveer 8 landen. Ongeveer 376
deelnemers met hyperlipidemie zullen willekeurig worden toegewezen aan AZD8233
60 mg of een overeenkomend placebo in een verhouding van 1: 1. Deelnemers
zullen gedurende 28 weken worden behandeld met AZD8233 of placebo SC, Q4W, om
gegevens te verstrekken als leidraad voor bloedplaatjesmonitoring voor
toekomstige programma's. Het doel is dat van de deelnemers die zijn
gerandomiseerd naar AZD8233-doses, ten minste 150 de 28 weken van geplande
behandeling moeten voltooien. Het effect van AZD8233 60 mg, subcutaan
toegediend, Q4W gedurende 28 weken, op concentraties LDL-C in serum zal ook
worden geëvalueerd.
Er zal een eerste screeningperiode zijn die begint tot 28 dagen vóór en eindigt
op de dag vóór het randomisatiebezoek (dwz dag -1). De studie is onderverdeeld
in een geplande behandelperiode van 28 weken, gevolgd door een veiligheids
follow-up van 12 weken. In totaal betekent dit een totale deelname aan het
onderzoek van 40 weken nadat deelnemers willekeurig aan het onderzoek zijn
toegewezen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventiegroep ontvangt eens per vier weken een subcutane injectie van 60 mg AZD8233 over een periode van 28 weken en de placebo groep ontvangt eens per vier weken een subcutane injectie met placebo over een periode van 28 weken.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke risico's van AZD8233 zijn als volgt: (raadpleeg Clinical Study
Protocol Table 2 voor een volledig overzicht en beperkingsstrategie)
- Trombocytopenie
- Nierblessure
- Levertoxiciteit - Transaminaseverhogingen
- Antilichamen tegen geneesmiddelen
- Reacties op de injectieplaats
- Aanvullende activering
- Remming van intrinsieke stollingsroute
- Overgevoeligheid en anafylactische reactie
- Griepachtige reacties
- Pijn nabij de SC-injectieplaats
Verwacht wordt dat AZD8233 de circulerende PCSK9 in deze studie verlaagt bij
alle met AZD8233 behandelde deelnemers (zie Protocol paragraaf 4.3). Het is
bekend dat farmacologische remming van PCSK9 het katabolisme van LDL-C verhoogt
en circulerend LDL-C vermindert. Lage LDL-C-waarden worden in verband gebracht
met een lager risico op incidentele atherosclerotische HVZ-voorvallen, wat een
belangrijk klinisch voordeel oplevert voor personen met hyperlipidemie. Een
gedetailleerde beschrijving van de chemie, farmacologie, werkzaamheid en
veiligheid van AZD8233 wordt verstrekt in de IB.
Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om het risico voor
deelnemers aan deze studie te minimaliseren, worden de potentiële risico's die
in verband met AZD8233 zijn geïdentificeerd gerechtvaardigd door de verwachte
voordelen die kunnen worden geboden aan deelnemers met hyperlipidemie.
Bovendien kunnen de bevindingen van deze studie dienen om de perceptie van het
risico dat mogelijk geassocieerd is met AZD8233 rond trombocytopenie te
verbeteren en richtlijnen voor monitoring te geven.
Publiek
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappelijk
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Proefpersoon moet 18 t/m 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van
de geïnformeerde toestemming
- Proefpersonen met een nuchtere LDL-C >= 70 mg / dl (1,8 mmol / l) maar <190 mg
/ dl (4,9 mmol / l) bij screening
- Proefpersonen met nuchtere triglyceriden <400 mg / dl (<4,52 mmol / l) bij
screening
- Proefpersonen krijgen een stabiele dosis (>= 3 maanden) maximaal verdragen
statine- en / of ezetimibe-therapie op het moment van de screening
- Mannen of vrouwen die niet zwanger kunnen worden
- Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
voorafgaand aan verplichte onderzoeksspecifieke handelingen, afnames en
analyses
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- eGFR <40 ml / min / 1,73 m2 bij gebruik van de CKD-EPI
- Voorgeschiedenis van, of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of
nierziekte of enige andere aandoening waarvan bekend is dat ze de absorptie,
distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren
- Elke ongecontroleerde of ernstige ziekte, of elke medische (bijv. Bekende
ernstige actieve infectie of ernstige hematologische, nier-, metabole,
gastro-intestinale of endocriene disfunctie) of chirurgische aandoening die,
naar de mening van de onderzoeker, de deelname aan
de klinische studie en / of de deelnemer in een significant risico brengen
(volgens het oordeel van de onderzoeker) als hij / zij deelneemt aan de
klinische studie
- Slecht gecontroleerde Diabetes Mellitus Type 2, gedefinieerd als HbA1c> 10%
- Acute ischemische cardiovasculaire voorvallen, waaronder beroerte binnen 30
dagen voorafgaand aan de studie, of hartfalen met New York Heart Association
(NYHA) Klasse III tot IV
- Bloeddyscrasieën met verhoogd risico op bloeding, waaronder idiopathische
trombocytopenische purpura en trombotische trombocytopenische purpura of
symptomen van verhoogd risico op bloeding (frequent bloedend tandvlees of
neusbloedingen)
- Hoog risico op bloedingsdiathese of gebruik van plaatjesaggregatieremmers
anders dan lage doses aspirine (<= 100 mg / dag).
- Maligniteit in de afgelopen 10 jaar
- Ontvanger van een grote orgaantransplantatie
- LDL of plasma-aferese binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
- Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als gemiddelde liggende SBD> 160
mmHg of DBP> 90 mmHg
- Hartslag na 10 minuten liggende rust <50 of> 100 hsm
- Eventuele laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij de Screenings
visite; de test kan naar oordeel van de onderzoeker worden herhaald als deze
abnormaal is:
• Elk positief resultaat bij screening op serumhepatitis B-oppervlakteantigeen,
hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• ALT> 1,5 × ULN
• AST> 1,5 × ULN
• TBL> ULN
• ALP> 1,5 × ULN
• WBC • Hemoglobine <12 g / dl bij mannen of <11 g / dl bij vrouwen
• Aantal bloedplaatjes <= LLN
• aPTT> ULN of protrombinetijd> ULN
• UACR> 11 mg / mmol (100 mg / g)
• UPCR> 300 mg / g
- Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van
het ECG in rust en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-lead ECG
- QTcF> 470 ms; hoge graad atrioventriculaire (AV) -blok graad II-III en
sinusknoopdisfunctie met significante sinuspauze onbehandeld met pacemaker; en
cardiale tachyaritmieën
- Geschiedenis van drugs- en / of alcoholmisbruik of een positieve screening op
drugsmisbruik
- Gebruik van warfarine, directe of indirecte trombineremmers of factor
Xa-remmers
- Mipomersen of lomitapide binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
- Elke andere fibraattherapie dan fenofibraat; als de deelnemer
fenofibraatbehandeling krijgt, moet de dosis stabiel zijn gedurende ten minste
6 weken voorafgaand aan randomisatie
- Eerdere toediening van AZD8233 / AZD6615) of inclisiran (LEQVIO ® Novartis)
- Gebruik van evolocumab (REPATHA® Amgen) en alirocumab (PRALUENT® Regeneron)
binnen 3 maanden voor screening
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005845-18-NL |
| CCMO | NL77542.000.21 |