Een prospectief gerandomiseerd, dubbelblind, schijngecontroleerd, multicenter, essentieel onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Duodenal Mucosal Resurfacing (DMR) met behulp van het Revita®-systeem bij proefpersonen met diabetes type 2 die insulinetherapie krijgen.

Type 2 diabetes
Wereldwijd lijden naar schatting 425 miljoen mensen aan diabetes type 2, en de
incidentie van ziekten neemt in zowel ontwikkelingslanden als ontwikkelde
landen in een alarmerend tempo toe. Alleen al in de Verenigde Staten zijn er
meer dan 30 miljoen mensen met T2D en elk jaar krijgen bijna 2 miljoen mensen
een nieuwe diagnose. Als gevolg van de aanzienlijke vertraging bij het
diagnosticeren en starten van een effectieve behandeling voor T2D, is het
aantal mensen met diabetes dat insuline nodig heeft, toegenomen. Het totale
aantal mensen met diabetes dat wereldwijd insuline nodig heeft, wordt geschat
op 150-200 miljoen.

T2D is een gecompliceerde aandoening die wordt beïnvloed door een genetische
aanleg, gekoppeld aan levensstijlfactoren, zoals obesitas, een zittende
levensstijl en eetpatronen met veel vet en suiker. Insulineresistentie kenmerkt
de eerste fase in de vroege jaren van diabetes type 2, die waarschijnlijk
optreden vóór meer insulinesecretoire insufficiëntie en het begin van
hyperglykemie. De insulinesecretie door de bètacellen van de pancreas neemt
aanvankelijk toe om de endogene resistentie tegen insulinewerking te
compenseren. Dit handhaaft glykemie tijdens het vroege verloop van de ziekte.
Fysiologische studies gedurende deze tijd beschrijven insulineresistentie in
perifere weefsels, namelijk de lever, skeletspieren en vetweefsel. Naarmate de
ziekte voortschrijdt, kunnen bètacellen uiteindelijk niet langer de
insulineresistentie van het lichaam compenseren en is de endogene
insulinesecretie onvoldoende om een **effectieve glucosehomeostase te behouden.

T2D patienten die onvoldoende gereguleerd zijn, zijn gedurende een lange
periode vatbaar voor het ontwikkelen van de microvasculaire en macrovasculaire
complicaties van de aandoening. In talrijke grote klinische en epidemiologische
onderzoeken is aangetoond dat optimalisatie van glycemie gedurende aanhoudende
perioden het ontstaan **van diabetes gerelateerde complicaties vermindert of
voorkomt.

De huidige behandelrichtlijnen voor diabetes type 2 omvat in de eerste plaats
inspanningen om verergering van de ziekte te voorkomen door middel van dieet-
en levensstijlverbeteringen. Helaas bereikt de overgrote meerderheid van T2D
geen optimale glykemische controle met alleen levensstijlveranderingen. Er zijn
verschillende farmacologische therapieën beschikbaar, waaronder geneesmiddelen
die de insulinesecretie uit de alvleesklier stimuleren, geneesmiddelen die de
gevoeligheid van het lichaam voor insuline verbeteren en andere die de
glycosurie stimuleren. Zelfs met moderne farmacotherapie heeft de meerderheid
van de patiënten met diabetes type 2 uiteindelijk insulinetherapie nodig die
wordt toegediend als eenmalige of meervoudige dagelijkse injecties. Daarom,
ondanks intensieve inspanningen op het gebied van preventie en behandeling met
meerdere klassen van farmacotherapie, blijkt de controle van type 2 diabetes op
populatieniveau moeilijk gebleken.

Het controleren van T2D, hoewel geassocieerd met uitgebreide
behandelingsmodaliteiten, wordt belemmerd door (i) het niet naleven van
behandelingsmethoden, die het behandelingssucces beperkt voor alle fasen
ziekteverloop, (ii) de momenteel beschikbare behandelingen behandelen alleen
het metabole gevolg van de ziekte (hyperglycemie) en niet de onderliggende
ziekte zelf, (iii) de beschikbare behandelingen zijn niet in staat om
hyperglykemie op een veilige manier te corrigeren in een groot deel van de
bevolking, en (iv) afkeer van insulinegebruik betekent dat individuele
patiënten onnodig lijden aan hyperglykemie pre-insulinegebruik en (v) en het
niet-naleven van de behandeling door de patiënt wordt verergerd door de vele
medicijnen die ze gebruiken voor diabetes en de bijbehorende comorbiditeit. Er
is een sterke behoefte aan therapie gericht op het behandelen van de
onderliggende ziekten en daardoor het verminderen van de behoefte aan glucose
verlagende medicatie.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)
Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) komt voor bij ongeveer 51,8% van de
mensen met diabetes type 2 in de VS, en bij ongeveer 68% van de mensen met
diabetes type 2 in Europa. Deze ziekte kan evolueren van eenvoudige steatose
tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), levercirrose en hepatocarcinoom.
De geschatte wereldwijde prevalentie van NAFLD is 55,5% en de wereldwijde
prevalentie van NASH is 37,3% bij patiënten met diabetes type 2. NASH vormt een
ernstig probleem voor de volksgezondheid dat zich manifesteert door
vroegtijdige hart- en vaatziekten, complicaties van diabetes in het eindstadium
en binnenkort de meest voorkomende oorzaak van leverziekte in het eindstadium.
Insulineresistentie is het kenmerk van NASH. Enkele recente studies bij zowel
dieren als mensen hebben abnormale hyperplasie van het slijmvlies van de
twaalfvingerige darm, veranderingen in de dichtheid en het aantal
entero-endocriene cellen, endocriene hyperplasie en veranderingen in de
signalering van darmhormonen aangetoond; deze waarnemingen benadrukken de rol
van de darm bij glucosehomeostase en insulinegevoeligheid. Gezien deze
fysiologische en pathofysiologische kenmerken, vertoonde verstoring van het
slijmvlies van de twaalfvingerige darm bij zowel dieren als mensen een
verbetering in zowel glucosehomeostase, levertransaminasespiegels en levervet,
suggereert een mogelijke verbetering in NASH. Tot nu toe was
levensstijlmedicatie de enige erkende efficiënte behandeling voor
leververvetting. Helaas bereikt slechts een minderheid van de mensen met
leververvetting aanzienlijk gewichtsverlies door veranderingen in levensstijl.
Op basis van deze eerdere onderzoeken kan resurfacing van het slijmvlies van de
twaalfvingerige darm verbetering van NASH bij T2D bieden.

Onderzoeksapparaat
Het Revita® ® -systeem is ontworpen om het metabolische voordeel van de
duodenale uitsluitingscomponent van bariatrische chirurgie na te bootsen en
daardoor een insulinesensibiliserend effect op te wekken. Het Revita® ®
-systeem is een endoscopische behandeling die bestaat uit een wegwerpkatheter
voor eenmalig gebruik en een bedieningsconsole die is ontworpen om het
slijmvlies van de twaalfvingerige darm met fysiologische zoutoplossing op te
liften en vervolgens een gecontroleerde hydrothermale ablatie van het
slijmvlies aan de omtrek uit te voeren. Het Revita® ® -systeem bestaat uit twee
hoofdcomponenten: de Revita® ® -katheter en een console.

Het bypassen van de twaalfvingerige darm door chirurgisch ingrijpen lijkt te
resulteren in gewichtsonafhankelijke verbeteringen van de glucose controle die
gepaard gaan met een vermindering van de insulineresistentie. Dit effect is
opmerkelijk omdat het bijna onmiddellijk begint (binnen enkele dagen) en
aanhoud voor langere tijd (jaren). Het maagdarmkanaal wordt nu erkend als het
grootste endocriene orgaan in het lichaam. Het geeft gastro-intestinale
hormonen af **in een fijn afgestemd patroon om het lichaam te helpen
glucosehomeostase te bereiken in de nuchtere en postprandiale toestand, waarbij
het gastro-intestinale slijmvlies de rol speelt als een kritisch perseptief en
uitscheidend grensvlak. Bypass van de proximale dunne darm lijkt invloed te
hebben op de secretie van bepaalde belangrijke gastro-intestinale hormonen,
hetgeen kan leiden tot verbeteringen in de glucosehomeostase. Dit gebeurt
zonder malabsorptie van calorieën. Deze veranderingen herstellen eerder het
vermogen van de lever om de endogene glucoseproductie te onderdrukken als
reactie op insuline, een fysiologisch proces dat anderszins verstoord is bij
diabetes.

• De werkzaamheid beoordelen van Revita® DMR bij het verbeteren van HbA1C <= 7%
zonder de noodzaak van insuline bij onderzoeksdeelnemers met diabetes type 2
(T2D) in vergelijking met schijntherapie.
• De werkzaamheid beoordelen van DMR versus schijntherapie wat betreft
verbetering van glykemische, hepatische en cardiovasculaire eindpunten.

Dubbelblind, gerandomiseerd, met schijntherapie gecontroleerd
multicenteronderzoek.

Het Revita®-systeem is een endoscopische behandeling bestaand uit één enkele katheter en een console die is ontworpen om de duodenale mucosa op te tillen met zoutoplossing, gevolgd door gecontroleerde cirkelvormige hydrothermale ablatie van de mucosa. De schijningreep bestaat uit het plaatsen van de Revita®-katheter in het duodenum zoals hierboven wordt beschreven, gedurende minimaal 30 minuten zonder manipulatie van het hulpmiddel of activering van de katheter.

De last en het risico bestaan voornamelijk uit extra tijdsbesteding in
vergelijking met de standaardbehandeling, de DMR- of schijnprocedure en de
risico's van medische evaluatie, inclusief venapuncties en biopsie.

Er zijn bepaalde algemene risico's verbonden aan het gebruik van het Revita®-
systeem en de DMR-procedure.
Veel van deze risico's zijn vergelijkbaar met die bij andere endoscopische
apparaten die door een draad of door een endoscoop worden geleid voor
behandeling in de slokdarm, maag of twaalfvingerige darm.

Studierisico's minimaliseren
De volgende stappen zijn genomen om de risico's in verband met de procedure en
het gebruik van het
Revita®-systeem:
* De materialen die met weefsel of vloeistof in contact komen, gebruikt bij de
constructie van de Revita® katheter, zijn bekende materialen van medische
kwaliteit die goed gekarakteriseerd zijn en een lange gebruiksgeschiedenis
hebben. Bovendien hebben biocompatibiliteitstesten aangetoond dat de materialen
veilig zijn.
* Het apparaatontwerp maakt gebruik van bekende technologieën, waaronder
submucosale injectie en hete vloeistofballon om de procedure te voltooien.
Vergelijkbare technologieën worden momenteel gebruikt voor geaccepteerde
procedures zoals endoscopische mucosale resectie en behandeling van menorragie.
* Het apparaat is rigoureus getest in het laboratorium, varkensmodellen en
klinische proeven om de prestaties te karakteriseren en de veiligheid en
prestaties van de procedure te bevestigen.
* Alle endoscopisten en endoscopieteams krijgen een gedetailleerde training in
het gebruik van het Revita®-systeem en de DMR-procedure. De training omvat
hands-on gebruik van het systeem in een laboratoriumomgeving.
* De procedure is nu met succes uitgevoerd bij ongeveer 277 personen in zowel
gesponsorde als door de onderzoeker geïnitieerde onderzoeken zonder grote
veiligheidsproblemen.