Om de veiligheid en verdraagbaarheid te karakteriseren.1. Om de beschikbare RFS-gegevens per behandelarm te beschrijven.2. Om de beschikbare DMFS-gegevens per behandelarm te beschrijven.3. Het beschrijven van de gerapporteerde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
•De ernst van bijwerkingen en SAE's tijdens het onderzoek beoordeeld volgens
NCI CTCAE versie 5.0
•Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde en de slechtste waarde
tijdens het onderzoek voor klinische veiligheidslaboratoriumbeoordelingen,
lichamelijke onderzoeken, vitale functies, ECG's, ECHO,
dermatologische onderzoeken, oogheelkundige onderzoeken en ECOG-prestatiestatus
• Gevallen van dosisonderbrekingen, dosisaanpassingen en stopzetting vanwege
bijwerkingen en gevallen van bijwerkingen die aanvullende therapie vereisen
Secundaire uitkomstmaten
1. Recidiefvrije overleving (RFS) RFS wordt gedefinieerd als de tijd tussen de
datum van randomisatie en de datum van
1) eerste recidief (lokaal, regionaal of metastase op afstand),
2) nieuw melanoom waarvan bekend is dat het zweren heeft, dik is
(Breslow-dikte> 1 mm) of een andere behandeling dan een operatie vereist, of 3)
overlijden (ongeacht de oorzaak), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
(d.w.z. de datum van het vroegste recidief zweren of dik zijn of een andere
behandeling vereisen dan een operatie (nieuw melanoom, en overlijden minus de
datum van randomisatie plus één dag). Voor deelnemers die in leven blijven en
van wie de ziekte niet is teruggekeerd, wordt RFS gecensureerd op de datum van
de laatste adequate ziektebeoordeling. RFS zal gebaseerd zijn op de
ziektebeoordeling en de datum van
overlijden verstrekt door de plaatselijke onderzoeker. Een metastase op afstand
van een huidmelanoom zal in de RFS-analyse altijd als een gebeurtenis worden
behandeld, ongeacht de aanwezigheid van een nieuw melanoom.
2. Metastasenvrije overleving op afstand (DMFS) DMFS wordt gedefinieerd als de
tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van de eerste metastasen op
afstand of de datum van overlijden (ongeacht de oorzaak), afhankelijk van wat
zich het eerst voordoet (d.w.z. de datum van metastasen op afstand voor
deelnemers met metastasen op afstand of de datum van overlijden voor zonder
metastasen op afstand minus de datum van randomisatie plus één dag). Voor
deelnemers die in leven blijven en vrij zijn van metastasen op afstand, wordt
DMFS gecensureerd op de datum van de laatste adequate ziektebeoordeling. DMFS
zal gebaseerd zijn op de ziektebeoordeling en de overlijdensdatum verstrekt
door de lokale onderzoeker. Een metastase op afstand van een huidmelanoom zal
in de DMFS-analyse altijd als een gebeurtenis worden behandeld, ongeacht de
aanwezigheid van een nieuw melanoom.
3.
• De verandering in de GKvL ten opzichte van de uitgangssituatie in de loop van
de tijd en tot het gemiddelde van de scores tijdens de behandeling
• De verandering in de GKvL ten opzichte van de uitgangswaarde voor bezoeken na
de behandeling
Achtergrond van het onderzoek
Melanoom is een van de meest agressieve vormen van huidkanker. Uit
epidemiologische gegevens blijkt de in de loop der tijd toenemende incidentie
van melanoom in zowel de Verenigde Staten (VS) als Europa, met name in
West-Europa.
Voor patiënten met melanoom stadium II wordt de huidige standaardbehandeling
gevormd door brede lokale excisie (wide local excision, WLE) en
schildwachtklier (SN)-stadiëring. Daarna krijgen ze geen verdere behandeling
maar gaan ze door naar surveillancevervolg; dit omvat lichamelijke onderzoeken
en in sommige landen periodieke beeldvorming in de eerste jaren voor stadium
IIB/C, alhoewel de richtlijnen ten aanzien van type en frequentie van
beeldvorming zeer heterogeen zijn. Bij gebrek aan overtuigende resultaten is
tot op heden echter geen aanbeveling gedaan voor de behandeling van patiënten
met hoogrisicomelanoom stadium II.
Na de succesvolle voltooiing van onderzoeken naar adjuvante behandeling van
stadium III-ziekte en de goedkeuringen van pembrolizumab, nivolumab en
dabrafenib plus trametinib voor de stadium III-patiëntenpopulatie door de
regelgevende instanties, is de focus nu verschoven richting patiënten met
hoogrisicoziekte stadium II.
Doel van het onderzoek
Om de veiligheid en verdraagbaarheid te karakteriseren.
1. Om de beschikbare RFS-gegevens per behandelarm te beschrijven.
2. Om de beschikbare DMFS-gegevens per behandelarm te beschrijven.
3. Het beschrijven van de gerapporteerde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (GKvL) door
behandelingsarm.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, driedubbelblind, placebogecontroleerd internationaal
multicenter klinisch fase III-onderzoek naar superioriteit van de combinatie
van encorafenib en binimetinib versus placebo bij deelnemers met een
gereseceerd pT3b 4bN0 BRAF V600E/K-melanoom.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met encorafenib en binimetinib of placebo. De behandeling bestaat uit ofwel gedurende 52 weken een combinatie van 450 mg encorafenib (6 capsules van 75 mg) eenmaal daags via de mond ingenomen en 45 mg binimetinib (3 tabletten van 15 mg) tweemaal daags via de mond ingenomen, ofwel gedurende 52 weken placebo's die daarmee overeenstemmen.
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan dit driedubbelblind klinisch fase III-onderzoek bezorgt de
deelnemers een belasting die hoger is dan bij de vandaag de dag wereldwijd aan
deze deelnemers aangeboden routinematige standaardzorgbenadering, die momenteel
bestaat uit eenvoudige sequentiële vervolgsurveillance. De frequentie van deze
surveillance in termen van aantal bezoeken/intervallen en of er wel of geen
beeldvorming wordt aangeboden (en zo ja, de frequentie van deze
surveillancebeeldvorming) verschilt enorm van land tot land, en van richtlijn
tot richtlijn. Derhalve zou deelname aan dit onderzoek de belasting voor
deelnemers kunnen verhogen in termen van aantal bezoeken en beeldvormingen
vergeleken met de lokale/nationale richtlijnen voor melanoom stadium II.
Bovendien moeten de deelnemers ook meer bloed laten afnemen dan in een actief
surveillanceprotocol. Uiteraard worden de grootste belasting en het grootste
risico voor deelnemers gevormd door de kans op het ontwikkelen van bijwerkingen
(AE's) als gevolg van de behandeling met encorafenib en binimetinib in dit
onderzoek. Het is echter bekend van BRAF/MEK-inhibitietherapie bij
gevorderd/gemetastaseerd melanoom, en ook van onderzoeken naar adjuvante
therapie met BRAF- of BRAF/MEK-inhibitie dat, hoewel de frequentie van
bijwerkingen (inclusief bijwerkingen van klasse 3/4) relatief hoog is, deze
gewoonlijk snel verdwijnen als de behandeling gedurende korte tijd wordt
gestopt. Het percentage voor stopzetting van de behandeling waarbij vermoed
werd dat dit gerelateerd was aan bijwerkingen tijdens de combinatiebehandeling
bedroeg slechts 6%. Hoewel men dit percentage niet simpelweg kan extrapoleren
naar de adjuvans-situatie, waarin minder prikkels bestaan om bijwerkingen te
blijven dulden en met de behandeling door te gaan, verwachten we een lager
percentage stopzettingen van de behandeling bij deze specifieke combinatie van
BRAF/MEK-remmers vanwege een beter veiligheidsprofiel vergeleken met andere
combinaties zoals dabrafenib & trametinib (in het COMBI-AD-onderzoek stopte 26%
van de deelnemers met de behandeling vanwege bijwerkingen). Een mogelijk
voordeel voor deelnemers is de kans dat bij de deelnemers die encorafenib en
binimetinib krijgen, de adjuvante therapie zou kunnen resulteren in een
verbetering van de recidiefvrije overleving (RFS), maar ook de
verre-metastasevrije overleving (DMFS) en de totale overleving (OS). Gezien het
ontbreken van andere behandelingsmogelijkheden en het hoge risico van recidief
voor deze deelnemers met een pT3b-pT4bN0M0-melanoom, zijn wij van mening dat de
aanvullende belasting die in termen van extra beoordelingen (bloed, scans,
bezoeken) en mogelijke bijwerkingen wordt gevraagd van deelnemers die aan dit
onderzoek deelnemen, gerechtvaardigd wordt door de mogelijke voordelen van hun
deelname zoals hierboven uiteengezet.
Publiek
Les Cauquillous 00 00
Lavaur 81500
FR
Wetenschappelijk
Les Cauquillous 00 00
Lavaur 81500
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Moleculaire pre-screening
1. Voorafgaand aan enigerlei onderzoeksgerelateerde activiteit dient
schriftelijk geïnformeerde toestemming te worden gegeven in overeenstemming met
ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften;
2. Man of vrouw >= 18 jaar oud;
3. Chirurgisch gereseceerd, met tumorvrije marges, en histologisch/pathologisch
bevestigde nieuwe diagnose van huidmelanoom stadium II (pT3bpT4bN0) conform de
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e editie;
4. Schildwachtklier (SN) gestadieerd als kliernegatief (pN0);
5. Schildwachtklier (SN)-biopsie binnen 14 weken na initiële diagnose van
melanoom;
6. Beschikbaar tumormonster voor centrale bepaling van de BRAFV600E/K-mutatie.
Blok van in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel of
ten minste 10 glaasjes, idealiter tot 20 glaasjes.
Screening
1. Voorafgaand aan enigerlei onderzoeksgerelateerde activiteit dient
schriftelijk geïnformeerde toestemming te worden gegeven in overeenstemming met
ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften;
2. Aanwezigheid van BRAF V600E/K-mutatie in tumorweefsel zoals bepaald door
een lokale test op enig moment voorafgaand aan de screening (indien
routinematig uitgevoerd in de klinische
praktijk) en/of het centrale laboratorium
i.Als de deelnemer wordt gescreend op basis van het resultaat van de lokale
test, moet de BRAF
V600E/K-mutatiestatus worden bevestigd door het centrale laboratorium
voorafgaand aan de randomisatie.
3. Deelnemer nog steeds vrij van ziekte zoals aangetoond door de vereiste
baseline beeldvormings- en lichamelijke/dermatologische beoordelingen
uitgevoerd binnen respectievelijk 6 weken en 2 weken voorafgaand aan de
randomisatie (dag 1);
4. Randomisatie binnen 12 weken na volledige chirurgische resectie, inclusief
biopsie van de schildwachtklier (SLNB);
5. Hersteld van definitieve chirurgie (bv. volledige wondgenezing, geen
wondinfecties die niet onder controle zijn en geen verblijfsdrains);
6. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
7. Adequate hematologische functie:
i. Absoluut neutrofielenaantal (absolute neutrophil count: ANC) >= 1,5 x
1000000000/l
ii. Bloedplaatjes >= 100 x 1000000000/l
iii. Hemoglobine >= 9,0 g/dl
8. Adequate nierfunctie:
Serumcreatinine <= 1,5 × ULN; of een berekende creatinineklaring van >= 50
ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule;
9. Voldoende elektrolyten, gedefinieerd als serumspiegels voor kalium en
magnesium die binnen het normale bereik van de instelling liggen;
10. Adequate leverfunctie:
i. Totaal serumbilirubine <= 1,5 x ULN en < 2 mg/dl
ii. Alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase
(AST) <= 2,5 × ULN
11. Adequate hartfunctie:
i. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%, bepaald door middel van een
MUGA (multigated acquisition)-scan of echocardiogram
ii. Gemiddelde waarde van drie bepalingen van het QT-interval gecorrigeerd voor
de hartfrequentie middels
de Fridericia-formule (QTcF) <= 480 msec en geen voorgeschiedenis van QT-
syndroom
12. Adequate bloedstollingsfunctie, gedefinieerd als INR <= 1,5 × ULN, tenzij de
patiënt met antistollingsmiddelen wordt behandeld, mits PT of aPTT zich binnen
het therapeutisch bereik bevindt;
13. Negatieve serum β-HCG-test (uitsluitend vrouwelijke patiënten in de
vruchtbare leeftijd) uitgevoerd binnen 3 dagen vóór dag 1;
14. Deelnemers die kinderen kunnen krijgen c.q. verwekken, dienen doeltreffende
anticonceptiemaatregelen te treffen (zie bijlage 4, sectie 10.4.2):
Vrouwelijke deelnemers zijn ten minste 1 jaar postmenopauzaal, zijn ten minste
6 weken geleden operatief gesteriliseerd, of moeten instemmen met het nemen van
passende voorzorgsmaatregelen om zwangerschap te voorkomen. Mannelijke
deelnemers moeten instemmen met het nemen van passende voorzorgsmaatregelen om
te voorkomen dat zij een kind verwekken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Moleculaire pre-screening
1. Onbekende ulceratiestatus;
2. Uveamelanoom en mucosaal melanoom;
3. Klinisch manifeste metastasen (N+/M1);
4. Microsatellieten, satellieten en/of in-transit-metastasen;
5. Lokale recidieven (littekens).
Screening
1. Vrouwen die borstvoeding geven;
2. Zwangerschap;
3. Voorgeschiedenis of huidige aanwijzingen voor retinale veneuze occlusie
(RVO) of huidige risicofactoren voor RVO.
4. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen <= 12
weken voorafgaand aan randomisatie;
i. Opmerking 1: Trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen omvatten
beroerte, transiënte ischemische aanvallen (tia's), cerebrovasculaire
accidenten, hemodynamisch significante diepveneuze trombose, longembolieën, een
aorta-aneurysma waarvoor een hersteloperatie nodig was of recente perifere
arteriële trombose;
ii. Opmerking 2: Deelnemers met trombo-embolische voorvallen gerelateerd aan
verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven;
5. Eerdere of gelijktijdige aanwezigheid van een maligniteit in de voorgaande 3
jaar, uitgezonderd niet-melanome huidkanker en elke vorm van kanker in situ;
6. Elke aandoening met een levensverwachting van minder dan 5 jaar;
7. Deelnemers met een eerdere kanker geassocieerd met RAS-mutatie;
8. Eerdere behandeling voor melanoom na volledige chirurgische resectie (elke
eerdere systemische antikankertherapie; eerdere radiotherapie);
9. Overgevoeligheid voor de onderzoeksmiddelen of voor een van de hulpstoffen;
10. Deelnemers met een ernstige lactose-intolerantie;
11. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante
cardiovasculaire ziekten, met inbegrip van een of meer van de volgende
aandoeningen:
i. Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen
(met inbegrip van instabiele angina pectoris, aortocoronaire bypasschirurgie
(CABG), coronaire
angioplastiek of stentplaatsing) <= 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
ii. Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart
Association (NYHA)-klasse >= 2);
iii. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een aanhoudende systolische
bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks
optimale therapie;
iv. Aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen, met inbegrip
van ongecontroleerde atriumfibrillatie of ongecontroleerde paroxismale
supraventriculaire tachycardie (stabiel gecontroleerd atriumfibrilleren of
paroxismale supraventriculaire tachycardie wordt geaccepteerd);
12. Neuromusculaire aandoeningen die geassocieerd worden met CK > ULN;
13. Niet-infectieuze pneumonitis en interstitiële longziekte;
14. Positieve RT-PCR-test voor SARs-CoV-2 of een variant van SARs-CoV2 bij
screening, of een nog te bevestigen vermoeden van infectie met SARs-CoV2 of een
variant van SARsCoV2;
15. Deelnemers met een actieve bacteriële, schimmel- of virusinfectie,
waaronder, maar niet beperkt tot: HBV, HCV en bekende hiv- of aids-gerelateerde
ziekte, of een infectie die systemische therapeutische behandeling vereist in
de 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
Opmerking: Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen, vormen een
uitzondering en kunnen deelnemen.
Opmerking: Deelnemers met een positieve HBsAg (d.w.z. ofwel acute ofwel
chronische actieve hepatitis) worden uitgesloten. Degenen met een positieve
anti-HBcAb maar met een negatieve HBsAg en een anti-HBsAb-profiel komen
mogelijk in aanmerking voor deelname na beoordeling en goedkeuring door de
opdrachtgever of diens afgevaardigde.
Opmerking: Deelnemers met positieve HCV-antilichamen maar ondetecteerbare
HCV-viruslast komen mogelijk in aanmerking voor deelname na beoordeling en
goedkeuring door de opdrachtgever of diens afgevaardigde.
Opmerking: Deelnemers met bevestigde stabiele hiv-ziekte komen mogelijk in
aanmerking voor deelname als ze een viruslast < 50 kopieën/ml en een
CD4-telling > 200 cellen/mm3 hebben en stabiel zijn op antiretrovirale therapie
gedurende ten minste 6 maanden, mits ze voldoen aan alle andere
geschiktheidscriteria van het onderzoek. Testen op hiv is niet verplicht
gesteld voor toelating tot het onderzoek, maar dit testen dient wel te worden
uitgevoerd in centra waar dit lokaal verplicht is gesteld volgens de lokale
klinische praktijk.
16. Deelnemers die niet in staat zijn tabletten en capsules in te nemen en te
verteren. Dit kan worden veroorzaakt door een verminderde gastro-intestinale
functie of een gastro-intestinale aandoening, zoals bijvoorbeeld:
ulceratieve aandoeningen, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie, ileus, enz.
Of een aandoening die ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree
veroorzaakt;
17. Aanwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische
omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoekers de nakoming van het
onderzoeksprotocol of het vervolgschema mogelijk in de weg staan; dergelijke
omstandigheden moeten samen met de patiënt worden beoordeeld vóór inschrijving
in het onderzoek;
18. De deelnemer is een familielid van de onderzoeker of een
samenwerkingspartner, collega of werknemer die assisteert bij de uitvoering van
het onderzoek (secretaris, verpleegkundige, laborant) of bevindt zich
anderszins in een positie die waarschijnlijk een verstrengeling van belangen
inhoudt; de deelnemer komt uitsluitend in aanmerking voor deelname als de
geïnformeerde toestemming is verkregen door een ter zake gekwalificeerde
persoon die volledig
onafhankelijk van deze relatie is;
19. Deelname aan een klinisch onderzoek waarbij sprake is van toediening van
een experimenteel product binnen 4 weken of (indien langer) vijf maal de
halfwaardetijd van het experimenteel product vóór de eerste dosis
onderzoeksmiddel;
20. Deelnemers die krachtens een bestuursrechtelijke beslissing of rechterlijke
uitspraak van hun vrijheid zijn benomen of onder curatele staan
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-004310-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05270044 |
| CCMO | NL77403.031.21 |