Langdurige normotherme machineperfusie van nieren ter bevordering van regeneratie

Een niertransplantatie is de meest effectieve en kostenefficiënte behandeling
voor patiënten met eindstadium nierfalen. Hoewel de resultaten van
transplantaties zijn verbeterd, wat voor een grotere vraag naar
niertransplantaties heeft geleid, is de beschikbaarheid van donororganen van
goede kwaliteit gestagneerd. Als reactie op deze toenemende ongelijkheid tussen
het aantal donororganen dat beschikbaar is voor transplantatie en het aantal
patiënten op de wachtlijst, is er een toename in het gebruik van nieren van
marginale kwaliteit. Tot op heden worden steeds meer donornieren
getransplanteerd van oudere donoren met comorbiditeit, d.w.z. *extended
criteria donors* (ECD) en donoren na harstilstand (donation after cardiac
death, DCD). Het is bekend dat deze nieren een inferieure transplantaatfunctie
en overleving hebben.

Tot op heden is de keuze om een donornier voor transplantatie te accepteren of
af te wijzen gebaseerd op een aantal klinisch criteria, maar de invloed van de
verschillende risicofactoren is niet duidelijk en clinici hebben behoefte aan
nauwkeurigere criteria om het orgaan te beoordelen. De hoeveelheid afgekeurde
organen van deze donoren met een hoger risico op falen is waarschijnlijk
onnodig hoog, terwijl andere nieren die momenteel geschikt worden geacht,
mogelijk nooit functioneren in de ontvanger (primaire non-functie).

Normotherme machine perfusie (NMP) als ex-situ preservatie methode is een
veelbelovende beschermingsstrategie voor het orgaan wat in toenemende mate
wordt toegepast in klinische onderzoeken. NMP houdt in dat de nier wordt
geperfundeerd met verwarmde, geoxygeneerde rode bloedcel (RBC)
perfusievloeistof om fysiologische omstandigheden te simuleren. Vooruitgang in
het langer preserveren kan de behandeling van donornieren mogelijk maken met
therapeutische interventies tijdens NMP van marginale donornieren die anders
ongeschikt zouden zijn voor transplantatie. Hierdoor kan utilisatie van
donornieren toenemen, waardoor de wachtlijst voor transplantatie afneemt.
In deze studie wordt langdurige (> 1 uur) NMP (prolonged normothermic machine
perfusion, PNMP) onderzocht, wat het extra voordeel heeft dat het een venster
creëert voor ex-vivo regeneratie van marginale donornierenn en om de
levensvatbaarheid van het transplantaat beter te testen. Het meest uitgesproken
effect van PNMP kan worden verwacht in deze marginale nieren, die aanzienlijke
schade zullen hebben opgelopen voordat PNMP wordt gestart.

Voor transplantaties bij patiënten is nog geen PNMP-preservatie toegepast. In
onze preklinische studie met het PROPER-protocol in beide deelnemende centra
(LUMC en UMCG) hebben we met succes gedurende minimaal 6 uur in totaal 24
donornieren geperfundeerd die als niet-transplantabel worden beschouwd. In dit
proces hebben we eerder toegepast protocol 1 uur NMP aangepast aan het
perfusaat dat optimaal langdurige NMP mogelijk maakte (het PROPER-protocol
genoemd). Een uurlijkse analyse van gestandaardiseerde parameters van functie,
schade en reparatie werd uitgevoerd zonder extra schade aan het orgaan.
Concluderend, in de voorbereidende fase van de PROPER-studie hebben we ervaring
opgedaan in PNMP, het protocol geoptimaliseerd en de nodige logistiek opgezet
om door te gaan naar en de klinische fase van PROPER.

Het primaire doel van deze huidige klinische studie is het bepalen van de
veiligheid van PNMP tot 6 uur in de nieren van DCD-donoren. Bovendien zullen we
onderzoeken of PNMP een betere beoordeling en transplanteerbaarheid van
DCD-nieren mogelijk maakt en inderdaad een beter platform biedt voor
reconditionering en regeneratie.

Primaire doelstelling: de klinische veiligheid van PNMP tot 6 uur testen als
een modaliteit om de kwaliteit te kunnen beoordelen en weefselherstel te
bevorderen in ex-situ donornieren voorafgaand aan transplantatie.

Secundaire doelstelling (en): het monitoren van standaard en nieuwe
nierfunctieparameters terwijl het donornier normotherm wordt geperfundeerd om
te helpen bij het identificeren van een reeks markers die voorspellend zijn
voor de kwaliteit van de donornier.

De PROPER-studie is opgezet als een klinische veiligheidsstudie. Het zal worden
uitgevoerd in twee transplantatiecentra, namelijk het LUMC en het UMCG. In
beide centra zijn hier voorafgaand in een preklinische studie met afgekeurde
donornieren de optimale condities voor PNMP ontwikkeld. De NMP-procedures
vinden plaats in een daarvoor bestemde ruimte op de operatiekamerafdeling,
d.w.z. de Organ Preservation and Regeneration (OPR) -kamer. De NMP-procedures
worden onder steriele omstandigheden uitgevoerd door een chirurg en de
plaatselijke onderzoeker. Na hypotherme machine perfusie (HMP) tijdens het
transport van de donornier, hetgeen in Nederland standaard is, zullen in totaal
n = 18 (achttien) donornieren voorafgaand aan transplantatie PNMP ondergaan.

Een cohort van n = 6 (zes) DCD-nieren zal 1 (één) uur NMP ondergaan en
vervolgens worden getransplanteerd. Zodra dit succesvol is afgerond, wordt de
NMP-periode van 1 (één) uur verlengd tot 3 (drie) uur (PNMP3) en worden nog
eens n = 6 (zes) nieren getransplanteerd. Na een succesvolle evaluatie van de
resultaten na PNMP3 zullen nog eens n = 6 (zes) nieren worden onderworpen aan n
= 6 (zes) uur PNMP (PNMP6).

Vanuit een veiligheidsperspectief zullen we, voordat we overgaan van NMP1 naar
PNMP3, bepalen dat er geen SUSAR's zijn opgetreden en dat tenminste er
vergelijkbare secundaire uitkomsten zijn behaald 1 maand na transplantatie,
zoals die verwacht worden van niertransplantaties met vergelijkbare donor en
ontvanger kenmerken, gebaseerd op een historische gematchte cohort.
Evenzo zal de stap van PNMP3 naar PNMP6 moeten voldoen aan ten minste
vergelijkbare resultaten als het vergelijkbare historische cohort.

De minimale potentiële risico's en lasten voor patiënten in deze studie die
mogelijk kunnen ontstaan te gevolge van de interventie die in deze
studieverband wordt uitgevoerd zijn: tijdens de (langdurige) NMP zelf en het
aanvullend weefselbiopt die wordt afgenomen.

Voor de (P)NMP zelf, heeft de groep van Hosgood et al. aangetoond dat 1-uur NMP
op een veilige manier kan worden uitgevoerd. Vergelijkbare resultaten worden
verwacht in deze studie. NMP wordt echter uitgevoerd met behulp van een
machine, die tijdens de perfusie een technisch defect kan vertonen. Als er zich
een technische storing voordoet, gaat er een alarm af en kan de nier direct van
de machine worden gehaald door de chirurg op een steriele wijze. Het orgaan
wordt onmiddellijk gespoeld met UW-koeloplossing tot 4 ° C, zoals het geval is
bij koude opslag volgens de standaard. Deze risico van NMP wordt minimaal
geacht.

Een andere factor is de timing van de transplantatie. Theoretisch kan de start
van de transplantatie worden uitgesteld met minimaal 1 uur en maximaal 6 uur
door deelname aan dit onderzoek. Hoewel het streven is om de tijd van koude
ischemie te beperken, komt het vrij vaak voor dat niertransplantaties om
logistieke redenen een paar uur worden uitgesteld. De verwachting is daarom dat
het reguliere interval wat nodig is voor logistieke voorbereidingen (op de
operatiekamerafdeling of wanneer dialyse nodig is voor transplantatie)
gelijktijdig met de PNMP zal plaatsvinden en dat de toepassing van het
PROPER-protocol niet zal bijdragen aan significante vertraging van de operatie.