BIOTRONIK - Veiligheid en klinische prestaties van het sirolimus-afgevende resorbeerbare coronaire magnesiumscaffoldsysteem (DREAMS 3G) bij de behandeling van proefpersonen met de-novo laesies bij oorspronkelijke kransslagaders: BIOMAG-I

Standaardbehandeling van kransslagaderaandoeningen met state-of-the-art
drug-eluting stents (DES) levert goede klinische resultaten met een laag falen
van de doellaesie (Target Lesion Failure (TLF)) en stent trombose.
Desalniettemin heeft het gebruik van DES enkele beperkingen, voornamelijk
vanwege de permanente aanwezigheid van vreemd materiaal in de vaatwand. In het
bijzonder is er op lange termijn risico op stent falen, trombose, chronische
ontsteking als gevolg van de metaal- of polymeercomponenten en
neo-atherosclerosis. Bovendien kan het metalen materiaal van de stent de
geometrie van het bloedvat, de toegang en de stroom naar zijtakken beïnvloeden
en een normale vasomotorische functie remmen, die compenserende positieve
her-modelering kan belemmeren en het gebruik van beeldvorming en toekomstige
behandelingsopties beperkt. Bio-resorbeerbare scaffolds (BRS) zijn ontwikkeld
om deze problemen te overwinnen, het mogelijk maken van bloedvaten herstel en
het verminderen van risico*s op de lange termijn. BRS zijn bedoeld als
tijdelijke medicijn-afgevende scaffolds, die het bloedvat na implantatie zo
lang als nodig is ondersteunt, acute terugslag en negatieve her-modelering
beperkt, en een natuurlijk biologische reconstructie van de arteriële wand en
herstel van de vaatfunctie mogelijk maakt totdat de scaffold is geresorbeerd,
wat ook de behoefte aan langdurige antistolling therapie en het optreden van
gerelateerde bloedingscomplicaties kan verminderen.

Het vermogen van scaffolds om aan deze verwachtingen te voldoen is echter
gedeeltelijk in twijfel getrokken door suboptimale resultaten van de Absorb BVS
(Abbott Vascular, Santa Clara, CA), die een hogere incidentie van
scaffold-trombose laat zien en doelleasie gerelateerde hartinfarct vertoont.
Hoewel de ABSORB BVS Bio-resorbeerbare vasculaire scaffold (BVS) uitsluitend
bestaat uit een poly-L-melkzuur (PLLA) -polymeer dat over een periode van meer
dan 24 maanden resorbeert, hebben andere stents verschillende materialen en
ontwerpen. In het bijzonder bestaat de Magmaris (hierna ook aangeduid als
DREAMS 2G) (BIOTRONIK AG, Bülach, Zwitserland) uit een magnesiumlegering die in
ongeveer 12 maanden resorbeert. De gegevens uit de klinische onderzoeken tot nu
toe, hebben de klinische veiligheid en prestaties van Magmaris aangetoond en
hebben niet dezelfde veiligheidsproblemen aangetoond als Absorb. DREAMS 2G
behaalde CE-markering in 2016 en wordt sindsdien op de markt gebracht als
Magmaris.

Bovendien zijn er verschillende indicatoren dat Magmaris minder trombogeen is,
bijvoorbeeld.

• Bij 30 patiënten bij een beoordeling tot 6 maanden en 11 tot 12 maanden, werd
geen intra-luminale massa gedetecteerd door OCT. Bovendien werden na 6 maanden
geen verkeerd aangebrachte scaffold-spoeldraad gedetecteerd omdat de
scaffold-spoeldraden al in de vaatwand waren ingebed

• DREAMS is met laser gepolijst, wat leidt tot een zeer glad oppervlak

• De dwarsdoorsnede van de scaffold-spoeldraad is rechthoekig met afgeronde
randen, wat kan resulteren in een betere ligging in de vaatwand

• DREAMS vereist geen stapsgewijze inflatie zoals vereist voor polymere
scaffolds, wat kan leiden tot betere expansie en aanhechting.

• Een arterioveneus varkens-model vergeleek de acute trombogeniciteit van
DREAMS 2G, de ultradunne Orsiro DES, die hetzelfde polymeer medicijncombinatie
gebruikt als DREAMS 2G, en de ABSORB BVS-scaffold. Het toonde aan dat DREAMS 2G
aanzienlijk minder (a) bloedplaatjeshechting, (b) trombusafzetting en (c)
ontstekingsceladhesie had dan de ABSORB BVS-scaffold. Ondanks een grotere
scaffold-spoeldraaddikte van DREAMS 2G in vergelijking met Orsiro, waren de
bevindingen in beide producten vergelijkbaar met uitzondering van aanzienlijk
minder adhesie van ontstekingscellen in DREAMS 2G.

• Evenzo toonde een onderzoek in varkens- en konijnmodellen een verhoogde
endothelialisatie en verminderde trombusvorming voor DREAMS 2G in vergelijking
met Absorb. Ontstekingen bij DREAMS 2G bereikte een piek na 90 dagen en nam
daarna af; na één en twee jaar was de ontsteking lager voor DREAMS 2G versus
een everolimus-afgevende kobalt-chroomstent.

• In-vitro tests toonden een verbeterde afleverbaarheid van DREAMS 2G in
vergelijking met de ABSORB BVS-scaffold vanwege de metaal eigenschappen van
DREAMS 2G, met minder buigstijfheid ondanks hogere radiale sterkte, wat duidt
op een betere conformiteit van het bloedvat en geen tijdafhankelijke terugslag
van DREAMS 2G in tegenstelling tot ABSORB BVS en DESolve, een
novolimus-afgevend bio-resorbeerbaar coronaire scaffold-systeem.

Tot nu toe hebben de resultaten van de klinische proeven zeer lage bijwerkingen
bij Magmaris aangetoond. Terwijl andere bio-resorbeerbare scaffolds relatief
hoge trombosepercentages vertoonden, waren de trombosepercentages in alle
Magmaris- en voorgaande-studies laag en consistent met de hedendaagse
DES-trombosepercentages.

Potentiële factoren die bijdragen aan dit verschil in klinische resultaten,
omvatten een ander scaffold-ontwerp en materialen, verminderde
trombogeniciteit, zoals aangetoond in diermodellen, een kortere resorptietijd
en de BIOlute * -coating zoals die ook wordt gebruikt in de Orsiro Sirolimus
Eluting Coronary Stent die consistent lage TLF-waarden heeft aangetoond in
gerandomiseerde klinische onderzoeken.

Ondanks deze positieve resultaten, leidde herhaaldelijke verbetering van
Magmaris, om de prestaties en bruikbaarheid te verbeteren, tot de ontwikkeling
van de volgende generatie scaffolds, DREAMS 3G. Deze scaffold is gebouwd met
een verfijnde magnesiumlegering en verbetert enkele scaffold eigenschappen,
zoals radiale sterkte, de tijd dat de stent zijn mechanische eigenschappen nog
heeft voordat de degradatie begint (scaffold implanteertijd) en
markerzichtbaarheid, verbreedt het groottebereik en vermindert de diameter van
de scaffold die de slagader en de laesie/stenose kruist (kruisingsprofiel) en
scaffold-spoeldraaddikte. Al deze veranderingen zijn bedoeld om de algemene
klinische resultaten te verbeteren.

BIOTRONIK stelt voor om de veiligheid en prestaties van de volgende generatie
DREAMS 3G te evalueren in een klinisch onderzoeksprogramma in een *first-
in-man*- (FIM) studie: BIOMAG-I.

OPMERKING: raadpleeg de introductie in het studieprotocol waar alle eerdere
BIOTRONIK Bio-resorbeerbare Vasculaire Scaffold (BVS) -onderzoeken en eerdere
onderzoeken van andere fabrikanten worden gepresenteerd.

Beoordeling van de veiligheid en klinische prestaties van de DREAMS 3G in
de-novo laesies van kransslagaders om CE-goedkeuring te bereiken en te
verkrijgen.

Een prospectief "first-in-man" studie in meerdere centra.
Er doen maximaal 115 proefpersonen mee.
Na 1, 6 en 12 maanden en jaarlijks daarna tot 60 maanden na de procedure zullen
er klinische nacontroles plaatsvinden.
Alle proefpersonen krijgen bij de nacontrole na 6 en 12 maanden een
angiografische nacontrole.
IVUS (inclusief IVUS-VH-documentatie) en OCT worden voor alle proefpersonen bij
de nacontrole na 6 en 12 maanden uitgevoerd (indien de veiligheid van de
proefpersoon dit toelaat en volgens het besluit van de onderzoeker).
De vasomotie wordt bij de nacontrole van 12 maanden angiografisch beoordeeld
met acetylcholine, gevolgd door nitroglycerine, in een subgroep van
proefpersonen, indien zowel de onderzoeker als de proefpersoon daarmee instemt.

Percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) met gelijktijdige anticoagulatie medicatie volgens protocol en implantatie van de DREAMS 3G stent.

Risico's

De risicobeoordeling, referentie testen en preklinische dierproeven die worden
gebruikt om de veiligheid van de DREAMS 3G te ondersteunen, zijn gedocumenteerd
in de Investigators Brochure.

Zoals bij alle proefpersonen die percutane coronaire interventie ondergaan,
kunnen proefpersonen bijwerkingen en/of uitwerkingen ervaren die worden vermeld
in de gebruiksaanwijzing en die niet verschillen van andere hedendaagse
medicatie-afgevende stentimplantatieprocedures.

Mogelijke bijwerkingen gerelateerd aan sirolimus (na orale toediening)
omvatten, maar zijn niet beperkt tot: abnormale leverfunctie, bloedarmoede,
artralgie, diarree, hypercholesterolemie, overgevoeligheid, inclusief
anafylactische/anafylactoïde reacties, hypertriglyceridemie, hypokaliaemie,
infecties, interstitiële longziekte, leukopenie, lymfoom en andere
maligniteiten, trombocytopenie. Passende contra-indicaties en waarschuwingen
zijn opgenomen in de bij de stent geleverde gebruiksaanwijzing.

Voor alle proefpersonen zal kwantitatieve coronaire angiografie met inbegrip
van IVUS en OCT worden uitgevoerd na 6 en 12 maanden follow-up. Coronaire
angiografie, IVUS en OCT zijn veel voorkomende medische onderzoeken. Ze
veroorzaken zelden ernstige problemen. Complicaties kunnen echter voorkomen en
omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

Bloeding, infectie, pijn op de inbrengplaats van de katheter, schade aan
bloedvaten (inclusief dissecties), allergische reactie op contrastmiddelen of
medicatie.

Andere, minder vaak voorkomende complicaties zijn: aritmieën, nierbeschadiging,
stolsels die een beroerte kunnen veroorzaken, een hartaanval of andere ernstige
problemen, lage bloeddruk, pericardiale effusie.

De vasomotietest omvat een infusie van acetylcholine, wat een pathologische
vernauwing van het bloedvat kan veroorzaken, wat op zijn beurt kan leiden tot
pijn op de borst, verminderde bloedtoevoer naar het hart, hartritmestoornissen
of een occlusie van het bloedvat. Aangezien de vasomotietest wordt uitgevoerd
tijdens de coronaire angiografie, kunnen deze bijwerkingen over het algemeen
gemakkelijk worden gecontroleerd.




Voordelen:

Coronaire stents hebben de directe- en langetermijnresultaten van percutane
coronaire interventies aanzienlijk verbeterd. Als het bloedvat eenmaal is
genezen, is de functie van de stent echter niet langer nodig en heeft de
aanwezigheid van een permanente metalen stent belangrijke nadelen.

Een voordeel van bio-resorbeerbare scaffolds is dat de slagader niet permanent
wordt voorzien van ondersteuning en dat een late positieve her-modelering in
reactie op fysiologische stimulus (herstel van vasomotie) mogelijk zou zijn.
Aanhoudende verslechtering van de endotheliale vasomotorische functie na
behandeling is in verband gebracht met nadelige cardiovasculaire voorvallen
tijdens de follow-up op lange termijn. Daarom is het herstel van coronaire
vaatbeweging essentieel na percutane coronaire interventie. In de BIOSOLVE
II-studie werd angio-grafisch waarneembare vasomotie gedocumenteerd na
implantatie van de Magmaris (DREAMS 2G) stent bij 80% van de patiënten die na 6
maanden werden geëvalueerd.

De resorptie van de stent zou ook toekomstige behandelingen in de vaten
mogelijk maken, indien nodig (percutaan of chirurgisch) en zou de toegang
vergemakkelijken tot zijtakken die aanvankelijk gevangen zaten door de
scaffold. Bovendien zou het voorkomen dat proefpersonen meerdere metaallagen in
hun slagaders hebben. De resorbeerbaarheid van de scaffold heeft ook
belangrijke psychologische implicaties. Veel patiënten maken zich zorgen over
een permanent implantaat in hun kransslagaders en geven de voorkeur aan een
scaffold dat na een bepaalde tijd kan verdwijnen.

De implantatie van een resorbeerbare scaffold kan ook niet-invasieve
beeldvormingstechnologieën, zoals CT of MRI, vergemakkelijken omdat ze geen van
de artefacten creëren die afkomstig zijn van permanente metalen stents.

Permanente stents worden geassocieerd met een bepaald risico op stenttrombose
en in-stent restenose. Voor bio-resorbeerbare scaffolds zouden de risico's
geassocieerd met stenttrombose en in-stent restenose theoretisch verdwijnen
zodra de scaffold volledig is afgebroken.

Om de trombogeniciteit te bepalen, werd Magmaris getest tegen de ABSORB in een
ex-vivo arterioveneus varkensmodel. Ondanks een vergelijkbare
scaffold-spoeldraaddikte, was de Magmaris-scaffold aanzienlijk minder
trombogeen in vergelijking met de ABSORB.

Evenzo toonde een onderzoek in varkens- en konijnmodellen een verhoogde
endothelialisatie en verminderde thrombusvorming voor DREAMS 2G in vergelijking
met ABSORB.

Klinisch bewijs uit verschillende onderzoeken bracht de ABSORB BRS in verband
met een verhoogd tromboserisico vergeleken met DES en de commerciële
distributie ervan werd gestopt. Voor Magmaris werd geen verhoogd trombose
risico vastgesteld in klinische ervaring. In de BIOSOLVE-II- en
BIOSOLVE-III-onderzoeken zijn respectievelijk 36 en 12 maanden geen definitieve
of waarschijnlijke scaffold-trombose gemeld. In het BIOSOLVE-IV-onderzoek was
het definitieve/waarschijnlijke aantal trombose in de stent 0,5%, waarbij 4 van
de 5 gevallen van scaffold-trombose in verband met vroege DAPT-onderbreking
werden geassocieerd in de volledige cohort tot 12 maanden, vergelijkbaar met
DES.

Voor DREAMS 3G werd het ontwerp van de scaffold-structuur aangepast en werd een
magnesiumlegering met verhoogde mechanische sterkte ontwikkeld. Magnesium heeft
superieure mechanische eigenschappen met zijn hogere treksterkte en een groter
% rek-bij-breuk in vergelijking met polymeer materiaal. De magnesiumlegering
die in de Magmaris wordt gebruikt, biedt een hogere vervormingsweerstand en is
lichter in vergelijking met puur magnesium. De verbeterde magnesiumlegering van
DREAMS 3G-scaffold bevat aluminium ter ondersteuning van de vereiste
materiaaleigenschappen met betrekking tot mechanische prestaties en
resorptiegedrag. Dienovereenkomstig heeft de DREAMS 3G-scaffodlegering een
verhoogde mechanische sterkte in vergelijking met de Magmaris-legering en biedt
een meer uniforme resorptie. De verbeterde scaffold acute mechanische
eigenschappen zullen naar verwachting de behandeling van complexe laesies met
DREAMS 3G ondersteunen. Naast een hogere mechanische sterkte, zorgt de
verbeterde Mg-legering van DREAMS 3G voor een langere periode waarin de
scaffold zijn mechanische eigenschappen blijft behouden voordat de degradatie
begint (scaffold-periode). Tegelijkertijd wordt de Mg-resorptieperiode van 12
maanden gehandhaafd. De verlengde scaffold-periode zal naar verwachting de
chronische luminale uitkomst voor DREAMS 3G verder verbeteren in vergelijking
met Magmaris zonder de veiligheid in gevaar te brengen.

In vergelijking met Magmaris werden de scaffold-afmetingen van DREAMS 3G verder
verlaagd om het risico op trombose verder te verminderen. Vergeleken met de 150
µm scaffold-spoeldraaddikte van Magmaris, is de scaffold-spoeldraaddikte van
DREAMS 3G 117 µm voor scaffolds met een diameter van 3 en 3,5 mm. Er zijn extra
formaten toegevoegd aan het scaffold portfolio van DREAMS 3G. Het grotere
omvangbereik van de DREAMS 3G-productportfolio maakt de behandeling van
kleinere/grotere vaten en langere/kortere laesies mogelijk in vergelijking met
Magmaris. De nieuwe DREAMS 3G-stent van Ø 2,5 mm heeft een
scaffold-spoeldraaddikte van 99 µm en de DREAMS 3G-stent van Ø 4 mm heeft een
scaffold-spoeldraaddikte van 147 µm.

De polymere stents ABSORB en DESolve hebben een scaffold-spoeldraaddikte van
150 µm en een scaffold-spoeldraadbreedte van respectievelijk 190 µm en 165 µm.
Met een maximale scaffold-spoeldraaddikte van 147 µm en een
scaffold-spoeldraadbreedte van 150 µm zal DREAMS 3G een lagere bloedvatdekking
hebben dan de polymere stents.

De kleinere scaffold-afmetingen zullen ook bijdragen aan een verbeterde
plaatsing van de scaffold. In termen van plaatsing vereist DREAMS geen
stapsgewijze inflatie zoals vereist voor polymere scaffolds. Wat bijdraagt aan
een betere uitbreiding en toepassing van de scaffold. Om de plaatsing van
DREAMS 3G verder te verbeteren, werd het profiel van de geplooide scaffold
verder verlaagd om de inzet in uitdagende vatenanatomie te ondersteunen. In
preklinische tests werd het plaatsen van DREAMS 3G als uitstekend beoordeeld,
net als de medicijn-afgevende stent Orsiro.

Om de zichtbaarheid van de stentmarkers voor röntgenstralen te vergroten,
werden de markermateriaaldichtheid en markerafmetingen verhoogd in vergelijking
met Magmaris. Dit ondersteunt scaffold en post-dilatatie voor DREAMS 3G.

Risico/Voordelen conclusie

Preklinische bevindingen geven aan dat de op Mg gebaseerde scaffolds minder
trombogeen zijn, minder ontstekingsreactie veroorzaakt en de vorming van nieuwe
artherosclerose vermindert in vergelijking met andere beschikbare scaffolds en
DES, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde endotheliale integriteit.
Beschikbare gegevens over DREAMS 2G van meer dan 1000 personen met een lage
mate van doellaesie falen (TLF) en scaffold-trombose ondersteunen deze nuttige
bevindingen verder en tonen aan dat de scaffold veilig en efficiënt is bij
gebruik volgens de gebruiksaanwijzing.

De aanpassingen van de scaffold van DREAMS 2G tot DREAMS 3G hebben mogelijke
nadelen van DREAMS 2G aangepakt met behoud van de karakteristieke kenmerken
waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de gunstige
preklinische en klinische bevindingen. Deze FIM-studie zal verder bewijs
leveren van het veilige gebruik van bio-resorbeerbare op Mg gebaseerde
scaffolds bij de behandeling van kransslagaderlaesies. De scaffold wordt
gebruikt onder gecontroleerde omstandigheden en proefpersonen worden
nauwlettend gevolgd. Alle voorzorgsmaatregelen zijn genomen om de gezondheid en
veiligheid van de proefpersonen te beschermen.

Bovendien zullen proefpersonen tijdens de duur van het klinische onderzoek
nauwlettend worden gevolgd. Ze zullen worden geëvalueerd op vooraf bepaalde
tijdstippen om hun klinische status te beoordelen en follow-up angiografieën
(inclusief aanvullende beeldvorming door IVUS en OCT) zullen worden uitgevoerd
om de status van zowel de doellaesie als de scaffold te beoordelen.

Een onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) zal de veiligheid gedurende
het klinische onderzoek bewaken. De stopregels worden besproken met de DMC en
worden tijdens deelname toegepast op veiligheid van de proefpersonen.

Daarom concluderen wij dat de voordelen van het nieuwe DREAMS 3G-apparaat
opwegen tegen de risico's die aan dit onderzoek zijn verbonden.


OPMERKING: raadpleeg voor een volledig risico - voordeelinformatie, sectie 3.
RISICO-VOORDELEN-ANALYSE van het studieprotocol