Objective of the study:Het evalueren van de werkzaamheid van rVWF (vonicog alfa) profylaxe op basis van het jaarlijks aantal bloedingen (ABR) van spontane (niet gerelateerd aan trauma) bloedingsepisoden bij volwassen en pediatrische / adolescente…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Spontane ABR tijdens behandeling met profylaxe rVWF (vonicog alfa) op basis van
de gegevens die tijdens de eerste 12 maanden van de behandeling verzameld zijn.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid:
• bijwerkingen (AE's)/ernstige bijwerkingen (SAE's): incidentie, ernst,
oorzakelijk verband;
• optreden van trombo-embolische gebeurtenissen;
• optreden van overgevoeligheidsreacties;
• immunogeniciteit:
a. ontwikkeling van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen VWF en FVIII;
b. ontwikkeling van totale bindende antilichamen tegen VWF en FVIII;
c. ontwikkeling van bindende antilichamen tegen Chinese hamstereiwitten (CHO),
muisimmunoglobuline G,
(IgG) en rFurine;
• klinisch significante veranderingen in vitale functies en klinische
laboratoriumparameters ten opzichte van baseline.
Werkzaamheid van profylaxe:
• spontane ABR met profylactische behandeling met rVWF (vonicog alfa) tijdens
opname in het onderzoek;
• gecategoriseerd wekelijks aantal infusen gedefinieerd als 1, 2 of >= 3 tijdens
de profylactische behandeling met rVWF (vonicog alfa);
• gecategoriseerde spontane ABR gedefinieerd als 0, 1-2, 3-5, of > 5
bloedingsepisoden tijdens profylaxe met rVWF (vonicog alfa);
• tijd tot eerste bloedingsvoorval tijdens elk behandelingsschema met profylaxe;
• spontane ABR naar plaats van de bloeding (gastro-intestinaal [GI], epistaxis,
gewrichtsbloeding, menorragie, oraal, spieren en weke delen, enz.); tijdens
profylactische behandeling met rVWF (vonicog alfa);
• totaal aantal infusen per week en het gemiddeld aantal infusen per week
tijdens profylactische behandeling met rVWF (vonicog alfa);
• totaal gewicht aangepast aan gebruik rVWF (vonicog alfa) tijdens
profylactische behandeling;
• transfusievrij handhaven van hemoglobine- en ferritine-niveaus in de tijd.
Werkzaamheid van de behandeling van bloedingsepisoden:
• algehele hemostatische werkzaamheidsclassificatie bij het opheffen van
bloedingen met betrekking tot de behandeling van bloedingsepisoden gedurende de
eerste 12 maanden op onderzoeksmedicatie;
• aantal infusen met rVWF (vonicog alfa) en ADVATE (rFVIII, octocog alfa)
gebruikt voor de behandeling van bloedingsepisoden tijdens opname in het
onderzoek;
• totaal gewicht aangepast aan gebruik rVWF (vonicog alfa) en ADVATE (rFVIII,
octocog alfa) per bloedingsepisode tijdens opname in het onderzoek.
Achtergrond van het onderzoek
Von Willebrand-factor (VWF) is een groot multimerisch glycoproteïne (met
multimeren met een moleculair gewicht van 500 tot > 20.000 KDa) dat normaal
gesproken wordt gevonden in plasma, alfagranules van bloedplaatjes en
intracellulaire organellen die Weibel-Palade-lichamen worden genoemd.
VWF is de dragermolecuul voor factor VIII (FVIII), een essentiële cofactor van
secundaire hemostase die zorgt voor fibrinestolling en die adhesie van
bloedplaatjes aan het subendotheel mogelijk maakt bij vasculair letsel.
Menselijke VWF die wordt geproduceerd met recombinante technologie biedt een
nieuw perspectief voor de behandeling van de ziekte van von Willebrand (VWD).
Beperkingen in verband met VWF-concentraten op basis van plasma (pdVWF) kunnen
worden overwonnen door gebruik van recombinante VWF (rVWF). Baxalta heeft een
rVWF ontwikkeld die is gesyntheseerd uit een genetisch gemanipuleerde cellijn
uit een eierstok van een Chinese hamster (CHO) waarin het VWF-gen aanwezig is.
Recombinante VWF is uitgebreid in vitro en in vivo niet-klinisch getest voor
veilige beoordeling bij mensen. Het klinische-ontwikkelingsprogramma omvat 4
voltooide onderzoeken (3 naar VWD en 1 naar hemofilie) en 1 lopend onderzoek.
In december 2015 is in de Verenigde Staten een licentie voor recombinante VWF
onder de merknaam VONVENDI gegeven voor behandeling en controle van
bloedingsepisoden op afroep bij volwassenen met de diagnose VWD, hoewel het
middel nog niet verkrijgbaar is op de markt.
Doel van het onderzoek
Objective of the study:
Het evalueren van de werkzaamheid van rVWF (vonicog alfa) profylaxe op basis
van het jaarlijks aantal bloedingen (ABR) van spontane (niet gerelateerd aan
trauma) bloedingsepisoden bij volwassen en pediatrische / adolescente
onderzoeksdeelnemers (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) tijdens de eerste 12
maanden op onderzoeksbehandeling.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3b, prospectief, open-label, ongecontroleerd,
niet-gerandomiseerd multicenter onderzoek voor het bepalen van de veiligheid en
werkzaamheid van rVWF (vonicog alfa) voor profylactische en OD-behandeling van
bloedingsepisoden bij pediatrische en volwassen onderzoeksdeelnemers met een
ernstige vorm van vWD.
Onderzoeksproduct en/of interventie
a. Cohort 1: volwassen onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 071301 die dezelfde profylactische behandeling blijven gebruiken als in onderzoek 071301; dit is naar verwachting tweemaal per week 50 (±10) IE/kg rVWF:RCo voor het grootste gedeelte onderzoeksdeelnemers. b. Cohort 2: volwassen onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 071301 die in de afgelopen 6 maanden geen klinisch significante bloedingsepisode hebben gehad en die ervoor kozen de aanbeveling van de onderzoeker op te volgen om in dit onderzoek te beginnen met profylactische behandeling met een lagere doseringsfrequentie en/of verandering van dosis per infuus. (c. Cohort 3: pediatrische onderzoeksdeelnemers in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar die: • afkomstig zijn uit onderzoek 071102 en met ten minste 3 bloedingsepisoden (exclusief menorragie) waarvoor behandeling met een VWF-product nodig was in de afgelopen 12 maanden; en die • volgens de medische/klinische beoordeling van de onderzoeker in aanmerking komen voor profylactische behandeling, kan rVWF (vonicog alfa) ontvangen als profylaxe, als ze ervoor kiezen door te gaan met profylactische behandeling op aanraden van de onderzoeker.) De geselecteerde dosering kan bestaan uit: a) tweemaal per week 50 (±10) IE/kg rVWF:RCo; of b) eenmaal per week 50 (±10) IE/kg rVWF:RCo; op basis van de beoordeling en de aanbeveling van de onderzoeker. (d. Cohort 4: nieuw ingesloten volwassen en pediatrische onderzoeksdeelnemers (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) die: • eerder OD-behandeling kregen met VWF-producten voor bloedingsepisoden, met ten minste 3 bloedingsepisoden (BE), exclusief menorragie, die in de afgelopen 12 maanden plaatsvonden; en • worden beschouwd als in aanmerking komend voor profylactische behandeling volgens de medische/klinische beoordeling van de onderzoeker, ontvangen eenmaal per week rVWF (vonicog alfa) in een dosis van 50 (±10) IE/kg rVWF:RCo.) (Cohort 5: bestaande uit pediatrische onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 071102 die niet worden beschouwd als in aanmerking komend voor profylactische behandeling volgens de medische/klinische beoordeling van de onderzoeker of die er niet voor kiezen de aanbeveling van de onderzoeker op te volgen om over te schakelen op profylaxe.) Cohort 6: bestaande uit volwassen onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 071301 die terug willen gaan naar een OD-behandelingsschema.
Inschatting van belasting en risico
Het voordeel voor de afzonderlijke deelnemer zal naar verwachting opwegen tegen
de mogelijke risico*s van rVWF tijdens dit fase 3 klinische onderzoek. De
deelnemer kan baat hebben bij een product dat overmatige FVIII-toediening
minimaliseert. Variaties in de multimerische samenstelling van VWF kunnen
leiden tot variabiliteit met betrekking tot het behandelen of voorkomen van
bloedingen bij patiënten met VWD, met name slijmvliesbloedingen met
onvoorspelbare werkzaamheidsresultaten.
Door het gebruik van een recombinant product wordt het risico op
verontreiniging met via het bloed verspreide virussen of variante ziekte van
Creutzfeldt-Jakob in verband met het gebruik van producten van menselijke of
dierlijke afkomst praktisch geëlimineerd. Zoals bij elk eiwitproduct via infuus
kunnen er allergische overgevoeligheidsreacties optreden en kunnen antilichamen
tegen VWF worden geneutraliseerd.
Publiek
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Wetenschappelijk
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Onderzoeksdeelnemers die onderzoek 071301 of 071102 hebben afgerond (of
onderzoeksdeelnemers die de operatie in onderzoek 071102 hebben gehad en die de
OD-behandeling (OD, on demand [zo nodig]) willen vervolgen en bereid zijn om
onmiddellijk over te stappen naar dit onderzoek moeten aan de volgende twee
criteria voldoen om in aanmerking te komen voor dit onderzoek:
1. vrouwelijke onderzoeksdeelnemers die kinderen kunnen krijgen, overleggen een
negatieve zwangerschapstest in bloed/urine bij de keuring en stemmen ermee in om
zeer effectieve anticonceptieve maatregelen (inclusief sterilisatie,
implantaten, intra-uterine device (IUD) en consistent gebruik van hormonale
anticonceptie, en onthouding) te nemen voor de duur van het onderzoek;
2. onderzoeksdeelnemer en/of wettelijk geautoriseerd vertegenwoordiger is
bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten van het protocol.
Nieuwe onderzoeksdeelnemers (cohort 4) die aan de twee bovenstaande criteria
voldoen en aan ALLE van de volgende aanvullende criteria, komen in aanmerking
voor dit onderzoek.
3. Onderzoeksdeelnemer heeft een gedocumenteerde diagnose ernstige VWD
(baseline VWF:RCo <20 IE/dl) met een voorgeschiedenis van vereiste
substitutietherapie met rVWFconcentraat vereist om de bloeding te controleren:
a. type 1 (VWF:RCo < 20 IE/dl) of
b. type 2A (zoals aangetoond door multimeerpatroon), type 2B (zoals
gediagnostiseerd op basis van genotype), type 2M of
c. type 3 (VWF:Ag <= 3 IE/dl).
De diagnose is bevestigd door middel van genetisch onderzoek en
multimeeranalyse en vastgelegd in de voorgeschiedenis van de patiënt of tijdens
de keuring.
4. Onderzoeksdeelnemer heeft OD-therapie gekregen met VWF-producten gedurende
ten minste 12 maanden en profylactische behandeling
wordt door de onderzoeker aanbevolen.
5. Onderzoeksdeelnemer had in de afgelopen 12 maanden >= 3 gedocumenteerde
spontane bloedingen (exclusief menorragie) waarvoor behandeling met VWF nodig
was.
6. Onderzoeksdeelnemer beschikt over gegevens die een betrouwbare evaluatie van
het type, de frequentie en de behandeling van bloedingsepisoden gedurende ten
minste 12 maanden voorafgaand aan de insluiting mogelijk maken; indien
beschikbaar, moeten retrospectieve gegevens over een periode van maximaal 24
maanden worden verzameld.
7. Onderzoeksdeelnemer is >= 12 jaar oud op het moment van de keuring en heeft
een BMI >= 15 maar < 40 kg/m2.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
De onderzoeksdeelnemer wordt uitgesloten van het onderzoek als aan een of meer
van de volgende exclusiecriteria is voldaan.
1. De onderzoeksdeelnemer is gediagnosticeerd met type 2N vWD, pseudo-vWD, of
een andere erfelijke of verworven stollingsstoornis anders dan vWD (bijv.
kwalitatieve en kwantitatieve bloedplaatjesstoornissen of verhoogde
protrombinetijd/internationale genormaliseerde verhouding > 1,4).
2. Bij de onderzoeksdeelnemer was in het verleden of ten tijde van de keuring
sprake van aanwezigheid van een VWF-remmer.
3. Bij de onderzoeksdeelnemer was in het verleden of is op dit moment sprake
van aanwezigheid van een factor VIII-remmer met een titer >= 0,4 BE (op basis
van Nijmegen-gemodificeerde Bethesda-assay) of >= 0,6 BE (op basis van
Bethesda-assay).
4. De onderzoeksdeelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de
bestanddelen van de onderzoeksmiddelen, zoals muis- of hamstereiwitten.
5. De onderzoeksdeelnemer heeft een medische voorgeschiedenis van
immuunstoornissen, uitgezonderd seizoensgebonden allergische
rhinitis/conjunctivitis, lichte astma, een voedselallergie of dierallergie.
6. De onderzoeksdeelnemer heeft een medische voorgeschiedenis van een
trombo-embolische gebeurtenis.
7. De onderzoeksdeelnemer is hiv-positief met een absolute T-helpercel
(CD4)-telling < 200/mm3.
8. De onderzoeksdeelnemer is gediagnosticeerd met significante leverschade
volgens de medische beoordeling van de onderzoeker aan de hand van de huidige
toestand of medische voorgeschiedenis van de onderzoeksdeelnemer of zoals is
aangetoond met, maar niet beperkt tot, een van de volgende zaken:
serumalanine-aminotransferase (ALT) groter dan 5 maal de bovenlimiet van de
normaalwaarde, hypoalbuminemie, portale hypertensie (zoals aanwezigheid van
anderszins onverklaarbare splenomegalie, voorgeschiedenis van oesofageale
varices) of levercirrose geclassificeerd als Child-Pugh B of C.
9. De onderzoeksdeelnemer is gediagnostiseerd met nierziekte, met een
serumcreatininewaarde >= 2,5 mg/dl.
10. De deelnemer heeft een bloedplaatjesaantal < 100.000/ml ten tijde van de
keuring. (Bij deelnemers met type 2B VWD, zal het bloedplaatjesaantal tijdens
de keuring worden beoordeeld met in acht neming van de historische trends
betreffende de bloedplaatjesaantallen en de medische beoordeling van toestand
van de deelnemer door de onderzoeker).
11. De onderzoeksdeelnemer is behandeld met een immunomodulerend geneesmiddel,
met uitzondering van een topische behandeling (zoals zalven, neussprays),
binnen 30 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde
toestemming (of instemming, indien van toepassing).
12. De onderzoeksdeelnemer is zwanger of geeft borstvoeding ten tijde van
insluiting.
13. De onderzoeksdeelnemer heeft een aandoening van de baarmoederhals of
baarmoeder die menorragie of metrorragie veroorzaakt (waaronder infectie,
dysplasie).
14. De onderzoeksdeelnemer heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek
met een ander experimenteel product of experimenteel hulpmiddel binnen 30 dagen
voorafgaand aan de insluiting of gaat deelnemen aan een ander klinisch
onderzoek met een experimenteel product of experimenteel hulpmiddel tijdens de
loop van dit onderzoek.
15. De onderzoeksdeelnemer heeft een progressieve dodelijke ziekte en/of
levensverwachting van minder dan 15 maanden.
16. Voor nieuwe OD-onderzoeksdeelnemers: voor onderzoeksdeelnemer is een
chirurgische ingreep gepland.
17. De onderzoeksdeelnemer is naar de mening van de onderzoeker niet in staat
of niet bereid gevonden om mee te werken aan de onderzoeksprocedures.
18. De onderzoeksdeelnemer lijdt aan een psychische aandoening waardoor hij/zij
niet in staat is de aard, omvang en mogelijke gevolgen van het onderzoek te
begrijpen en/of heeft een aantoonbare onwillige houding.
19. De onderzoeksdeelnemer is lid van het onderzoeksteam of heeft een
afhankelijke relatie met een van de leden van het onderzoeksteam, waaronder
zowel naaste familieleden(d.w.z. kinderen, partner/echtgenoot/echtgenote en
ouders) als medewerkers.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003453-16-NL |
| CCMO | NL67609.078.19 |