Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatine in vergelijking met placebo plus gemcitabine/cisplatine als eerstelijnsbehandeling bij deelnemers met gevorderde en/of niet-resecteerbare galwegkanker

1. Heeft een histologische bevestigde diagnose van geavanceerde (metastatische)
en/of inoperabele (lokaal geavanceerde) galwegkanker (intra- of extra
hepatische Cholangiocarcinoom of galblaas loadkanker).
2. Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST 1.1, zoals is vastgesteld door de
onderzoeker. Laesies gesitueerd in een eerder behandelde plek door
radiotherapie, fotodynamische therapie of ateriele embolisatie zijn als
meetbaar beschouwd als progressie in deze laesies is gezien en ze voldoen aan
de criteria van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
3. Deelnemers die in het verleden of op het huidige moment een HCV-infectie
hadden/hebben komen in aanmerking voor de studie. Behandelde deelnemers moeten
hun behandeling tenminste 1 maand voor de start van de studie interventie
hebben afgerond. Niet-behandelde of incompleet-behandelde HCV-deelnemers kunnen
beginnen met antivirale behandeling voor HCV als de leverfunctie stabiel blijft
voor tenminste 3 maanden voor studie interventie.
4. Deelnemers met gecontroleerde hepatitis B zijn geschikt voor de studie, zo
lang ze voldoen aan de volgende criteria:
a) Deelnemers met chronische HBV-infectie, gedefinieerd als HBsAg positief
en/of detecteerbaar HBV DNA, moeten antivirale therapie krijgen voor HBV voor
tenminste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie en
HBV virale belasting moet minder zijn dan 100IU/mL voorafgaand aan de eerste
dosis van de studie behandeling. Deelnemers die gebruikmaken van actieve
HBV-therapie met virale belasting onder 100IU/mL moeten de gehele studie
interventie op dezelfde therapie blijven. Antivirale therapie na de voltooiing
van de studie interventie moeten lokale richtlijnen volgen.
b) Deelnemers met klinisch opgeloste HBV-infectie, gedefinieerd als HBsAg
negatief en anti-HBc positief, en degene met een ondetecteerbare HBV virale
belasting tijdens de screening moeten elke 6 weken gecheckt worden op HBV
virale belasting en behandeld zijn voor HBV als de virale belasting hoger is
dan 100IU/mL. Antivirale therapie na voltooiing van de studie interventie
moeten lokale richtlijnen volgen.
5. Is man of vrouw, van tenminste 18 jaar oud, ten tijde van het tekenen van
het informatie- en toestemmingsformulier.
6. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze tijdens de
interventie periode en voor tenminste en tot 180 dagen na de laatste dosis van
chemotherapie toestemmen met het volgende:
a) Onthouden van het doneren van sperma
PLUS een van beide:
b) Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun geprefereerde en
gebruikelijke levensstijl (onthouden op een lange en persisterende termijn
basis) en toestemmen tot het blijven van abstinentie.
OR
c) Moeten instemming geven in het gebruik van contraceptie middelen tenzij is
aangetoond dat ze Azoöspermie hebben (gesteriliseerd of gevolg van een medisch
oorzaak), zoals hieronder beschreven:
- Instemmen in het gebruik van een mannelijk condoom plus het gebruik van
additionele contraceptieve middelen door de partner tijdens het hebben van
penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een WOCBP wie niet op het moment
zwanger is.
Notitie: Mannen met een zwangere of borstvoeding gevende partner moeten
instemmen om abstinent te blijven van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of
gebruik te maken van een mannelijk condoom tijdens elk voorval van
penis-vaginale penetratie.
d) Mannelijke deelnemers moeten tevens instemmen om een mannelijk condoom te
gebruiken wanneer ze bezig zijn met enige activiteit dat zorgt voor de
overdracht van ejaculaat naar een ander persoon van elk geslacht.
e) Contraceptief gebruik van mannen moeten consistent zijn met lokale regulatie
met betrekking tot de contraceptieve methodes voor die deelnemende klinische
studies.
7. Een vrouwelijke deelneemster komt in aanmerking om mee te doen als ze niet
zwanger is of geen borstvoeding geeft, en tenminste één van de volgende
condities van toepassing is:
- Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
OR
- Is een WOCBP en gebruikt contraceptieve methodes die erg effectief zijn (met
een faalratio van minder dan 1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid,
of moeten abstinent zijn van heteroseksuele gemeenschap als hun voorkeurs en
gebruikelijke levensstijl (abstinent op een lange en aanhoudende termijn
basis), en voor tenminste en tot 210 dagen na de laatste dosis chemotherapie of
tot 120 dagen na de laatste dosis van pembrolizumab of placebo, afhankelijk van
welke groter is, en stemt in om geen eieren (ova, oocyten) te doneren aan
andere of het bevriezen/opslaan voor haar eigen gebruik met reproductie als
doel voor deze periode. De onderzoeker moet het potentieel voor het falen van
de contraceptieve methode (ie, niet-naleving, onlangs geïnitieerd) in relatie
tot de eerste dosis van de studie interventie inschatten.
- Een WOCBP moet een negatieve hoog-sensitieve zwangerschapstest (urine of
serum, zoals verplicht door lokale regulatie) binnen 72 uur voor de eerste
dosis van de studie interventie.
- Als een urine test niet geconformeerd kan worden als negatief (bijv, een
dubbelzinnig resultaat) is een serum zwangerschapstest verplicht. In deze
gevallen moet als het resultaat van de serum zwangerschapstest positief is, de
deelnemer geëxcludeerd worden van deelname aan de studie.
a) De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische
geschiedenis, menstruele geschiedenis en recentelijke seksuele activiteit om zo
het risico op het includeren van vrouwen met een nog niet gedetecteerde
zwangerschap te verminderen.
b) Contraceptief gebruik van vrouwen moeten consistent zijn met lokale
regulaties met betrekking tot de methode van contraceptie voor degene die
deelnemen aan klinische studies.
8. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie. De deelnemer kan ook toestemming geven voor, of instemmen met,
toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
9. Heeft een prestatie status van 0 of 1 in de ECOG prestatie schaal binnen 3
dagen voor de eerste dosis van de studie interventie.
10. Verstrek archief tumorweefsel sample of nieuw verkregen kern of
excisiebiopt van een tumor laesie dat nog niet eerder bestraald werd (dwz,
verkregen voor histologische confirmatie) voor biomarker analyse. Het
tumorweefsel moet verkregen zijn door de centrale leverancier en voldoende
worden geacht voor biomarker analyse evaluatie, inclusief maar niet beperkt tot
PD-L1 en MSI biomarker analyse, voorafgaand aan de deelnemer randomisatie. Met
formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (Formalin-Fixed, Paraffin
Embedded, FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw
verkregen biopten hebben de voorkeur boven archiefweefsel.
Notitie: Details met betrekking tot het indienen van tumorweefsel kan gevonden
worden in de laboratoriumhandleiding.
11. Heeft een levensverwachting groter dan 3 maanden.
12. Heeft een adequate orgaanfunctie. Monsters moeten binnen 14 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie verzameld worden.

1. Heeft eerder systemische therapie gehad voor geavanceerde (gemetastaseerde)
of inoperabel (lokaal geavanceerd) Galwegkanker (intra- of extra hepatisch
cholangiocarcinoom of Galblaaskanker), met de uitzondering van aanvullende
therapie welke is toegestaan. Aanvullende therapie moet ten minste 6 maanden
voorafgaand aan de diagnose van geavanceerde en/of inoperabele ziekte voltooid
zijn.
2. Heeft Ampullair kanker
3. Heeft kleincellige kanker, neuro-endocrine tumoren, lymfomen, sarcomen,
gemengde tumor histoloige en/of mucineus cystische neoplasieën.
4. Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemisch is
behandeld (d.w.z., met behulp van ziekte-modificerende middelen,
corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv., thyroxine,
insuline of een fysiologische corticosteroïden vervangingstherapie voor bijnier
insufficiëntie of hypofyse insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van
systemische behandeling beschouwd en is toegestaan.
5. Heeft een grote operatie ondergaan en is onvoldoende hersteld van de
toxiciteit voor <=graad 1 en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan
het starten van de studie interventie.
6. Een WOCBP die een positieve urine zwangerschapstest binnen 72 uur
voorafgaand aan de toediening van de studie interventie heeft. Als de urine
test positief is of niet geconformeerd kan worden als negatief zal een serum
zwangerschapstest vereist zijn.
Notitie: In het geval dat er 24 uur zijn verstreken tussen de screening
zwangerschapstest en de eerste dosis van de studie interventie, een andere
zwangerschapstest (urine of serum) moet worden uitgevoerd en moet negatief zijn
om de deelnemers te laten starten met het krijgen van de studie interventie.
7. Heeft eerdere behandeling gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of anti
PD-L2 middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of
co-remmende T-cel receptor (CTLA-4, OX-40, CD137).
8. Heeft eerdere antikankerbehandeling gekregen voor geavanceerde inoperabele
Galwegkanker (intra- of extra hepatische cholangiocarcinoom of Galblaaskanker),
inclusief middelen reeds in onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de
randomisatie.
9. Is niet hersteld (d.w.z., bijwerking <=graad 1 of basislijn) van bijwerkingen
als gevolg van eerder toegediende chemotherapie. Deelnemers met <=graad2
neuropathie komen mogelijk in aanmerking op basis van de beoordeling van de
onderzoeker.
10. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de
studie interventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle radiatie
gerelateerde toxiciteit, geen corticosteroïden vereisen, en geen
stralings-pneumonitis hebben gehad. Een uitwas van 1 week is toegestaan voor
palliatieve radiatie (<=2 weken van radiatie) voor ziekte van het niet centrale
zenuwstelsel (CZS) indien veilig geacht door de onderzoeker. Een washoutperiode
van 2 weken is vereist voor een langere stralings periode (> 2 weken).
11. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis van de onderzoek interventie.
Notitie: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot,
het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele
koorts, hondsdolheid, Bacillus CalmetteGuérin (BCG) en tyfusvaccin.
Seizoensinfluenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode
virusvaccins en zijn toegestaan; echter, intranasale griepvaccins (bijv.,
FluMist®) zijn levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
12. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek van een
onderzoeksmiddel of heeft gebruik gemaakt van een onderzoek apparaat binnen 4
weken voorafgaand aan de studie interventie.
Notitie: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoek zijn ingegaan, mogen
deelnemen zolang het 4 weken geleden is na de laatste dosis van het vorige
onderzoeksmiddel.
13. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of wordt behandeld met chronische
systemische steroïden (in dosering van meer dan dagelijks 10 mg van prednison
equivalent) of elk andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie.
14. Heeft een bekende additionele invasieve maligniteit die vordert of een
actieve behandeling vereist.
Notitie: Deelnemers met basaalcarcinoom van de huid, plaveiselcarcinoom van de
huid, of carcinoom in situ (bijv., mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in
situ) die curatieve behandeling hebben ondergaan zijn niet uitgesloten.
15. Heeft ernstige overgevoeligheid (>=graad 3) voor pembrolizumab, gemcitabin,
of cisplatin en/of een van hun excipiënten.
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden
vereisen of heeft op dit moment pneumonitis.
17. Heeft een infectie dat systemische behandeling vereist, met de uitzondering
van HBV en HCV.
18. Heeft een dubbel actieve HBV-infectie (HBsAg (+) en/of detecteerbare HVC
DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab (+) en detecteerbare HCV RNA) bij de start
van het onderzoek.
19. Heeft een bekende geschiedenis van een humane immunodeficiëntie virus (HIV)
infectie.
Notitie: HIV testen zijn niet vereist, tenzij gedwongen door lokale
gezondheidsautoriteit. *
20. Heeft bekende actieve tuberculose (TB; Bacillus tuberculosis).
Notitie: Testen voor TB zijn niet vereist tenzij gedwongen door lokale
gezondheidsautoriteit.
21. Heeft een bekende geschiedenis van, of er is bewijs van, CZS-metastases
en/of neoplastische meningitis, zoals beoordeeld door de lokale
site-onderzoeker.
22. Heeft een geschiedenis of huidige bewijs van een aandoening (bijv.
gehoorbeschadiging enz.), therapie, laboratorium afwijkingen die de resultaten
van de studie kunnen verstoren, infereren met de deelname van de deelnemer voor
de volledige duur van de studie, of het is niet in het beste belang van de
deelnemer om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker.
23. Heeft bekende psychiatrische of substantiemisbruikstoornis die het vermogen
van de deelnemer om mee te werken met de vereisten van de studie beïnvloeden.
24. Verwacht een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek,
beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis
studie-interventie.
25. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.