Een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met docetaxel en prednison versus placebo in combinatie met docetaxel en prednison bij proefpersonen met chemotherapie-naïeve castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij wie de ziekte progressie vertoont na next-gen hormoonbehandeling middel van de volgende generatie (KEYNOTE- 921)

1. Lijden aan een histologisch of cytologisch (indien aanvaardbaar volgens de
plaatselijke regelgeving van de gezondheidsinstanties) bevestigd adenocarcinoom
van de prostaat zonder kleincellige histologie. De diagnose moet vermeld zijn
in een pathologierapport en bevestigd worden door de onderzoeker.
2. Progressie van prostaatkanker vertonen tijdens behandeling met
androgeendeprivatiebehandeling (of na bilaterale orchidectomie) binnen 6
maanden voorafgaand aan screening, zoals bepaald door de onderzoeker
3. Progressie vertonen onder de volgende omstandigheden indien de patiënt
anti-androgeenbehandeling kreeg voorafgaand aan inschrijving:
a. Bewijs van progressie >4 weken sinds de laatste behandeling met flutamide.
b. Bewijs van progressie >6 weken sinds de laatste behandeling met bicalutamide
of nilutamide.
4. Huidig bewijs hebben van gemetastaseerde ziekte, gedocumenteerd door ofwel
botlaesies op botscan en/of ziekte van de weke weefsels aan de hand van CT/MRI.
Deelnemers bij wie de uitzaaiingen zich beperken tot plaatselijke lymfeklieren
in het bekken komen niet in aanmerking.
5. Eerder behandeling gekregen hebben met 1 (maar niet meer dan 1) NHA (eg,
abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide, or darolutamide) voor mHSPC of
CRPC en ofwel
a) progressie vertonen tijdens de behandeling na minimaal 8 weken behandeling
(minimum 14 weken voor diegene met progressie in de botten).
OF
b) intolerant geworden zijn voor het geneesmiddel (na minimaal 4 weken
behandeling).
6. Aanhoudende androgeendeprivatie hebben met een serumtestosteron van < 50
ng/dL (< 2,0 nM). Indien de deelnemer momenteel behandeld wordt met
luteïniserend hormoonvrijgevende hormoonagonisten of - antagonisten (deelnemers
die geen orchidectomie hebben ondergaan), moet met deze behandeling gestart
zijn minstens 4 weken voorafgaand aan randomisatie en moet deze behandeling in
de loop van het onderzoek voortgezet worden.
7. Deelnemers die botresorptietherapie ondergaan (inclusief, maar niet beperkt
tot bisfosfonaat of denosumab) moeten aan een stabiel dosisregime zitten
gedurende >=4 weken voorafgaand aan randomisatie.
8. Een toereikende orgaanfunctie laten zien, zoals gedefinieerd in het protocol.
9. De deelnemer is mannelijk.
10. De deelnemer is >= 18 jaar oud op de dag van ondertekening van het
informatie- en toestemmingsformulier.
11. Mannelijke deelnemers zijn geschikt voor deelname indien ze met het
volgende akkoord gaan tijdens de behandelperiode en tot minimal 120 dagen na de
laatste dosis pembrolizumab, of 180 dagen na de laatste dosis docetaxel (welke
periode langer is):
a) geen sperma doneren
DAARNAAST of
b) volledige abstinentie
of
c) gebruik van een goedgekeurd anticonceptiemiddel (tenzij bevestigd
onvruchtbaar), zoals een mannencondoom icm een extra anticonceptiemiddel bij
sexueel contact met een vrouw in de vruchtbare leeftijd.
12. Mannelijke deelnemers moeten ermee akkoord gaan een mannencondoom te
gebruiken wanneer ze een activiteit ondernemen waarbij ejaculaat kan worden
overgezet op een persoon van eender welk geslacht.
13. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie. De deelnemer kan ook toestemming geven voor, of instemmen met,
toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
14. Een nieuw verkregen kern- of excisiebiopt afstaan (verkregen binnen 12
maanden na screening) van week weefsel dat nog niet bestraald werd (stalen uit
tumoren die progressie vertonen op een plaats die eerder bestraald werd, zijn
toegestaan; er kunnen andere uitzonderingen gelden na overleg met de sponsor).
Deelnemers met ziekte in alleen de botten of hoofdzakelijk de botten kunnen een
botbiopsiestaal afstaan. Indien een vers biopt echter niet haalbaar is, kunnen
deelnemers een gearchiveerd tumorweefselstaal afstaan na overleg met de sponsor
(SCF). Met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (Formalin-Fixed,
Paraffin Embedded, FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven
objectglaasjes. Nieuw verkregen biopten hebben de voorkeur boven
archiefweefsel., Merk op: Als er ongekleurde coupes worden ingediend, moeten
dit vers gesneden coupes zijn die binnen 14 dagen na de snijdatum bij het
testlaboratorium worden ingediend (details over het indienen van tumorweefsel
zijn te vinden in de handleiding voor procedures).
15. Performancestatus van 0-1 volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
binnen 7 dagen na randomisatie.

1. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met
basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom
in situ, die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten.
2. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2
jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van
ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie,
enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische
behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of
gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
4. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige aanwijzingen voor een aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de hele onderzoeksduur
voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
5. Heeft een belangrijke ingreep ondergaan, inclusief lokale
prostaatinterventie (exclusief prostaatbiopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie en is niet voldoende hersteld van de toxiciteiten en/of
complicaties.
6. Heeft een maagdarmstelselaandoening die de absorptie aantast (bijv.
gastrectomie, actieve maagzweer binnen de afgelopen 3 maanden).
7. Is niet in staat tabletten/capsules door te slikken.
8. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden nodig was, of heeft momenteel pneumonitis.
10. Heeft een gekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
stoornissen, die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
11. Heeft een gekende actieve besmetting met het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV), hepatitis B-virus (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of
hepatitis C-virus (HCV) (bijv. HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Het
testen bij de screening is niet verplicht, tenzij dit wordt opgelegd door
lokale regelgeving. Zie Bijlage 7 voor nationale vereisten inzake testen.
12. Heeft bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (Central
Nervous System, CNS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder
behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn
en geen steroïden gebruiken gedurende
minimaal 7 dagen vóór de randomisatie.
13. Heeft overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de
hulpstoffen.
14. Heeft CTCAE >= graad 2 perifere neuropathie, tenzij dit te wijten is aan een
trauma.
15. Heeft ascites en/of klinisch significante pleurale effusie.
16. Heeft symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse
III of IV hartziekte).
17. Heeft een transfusie met volbloed gekregen in de afgelopen 120 dagen
voorafgaand aan inschrijving in het
onderzoek. Transfusies met geconcentreerde rode bloedcellen en bloedplaatjes
zijn aanvaardbaar indien ze niet werden gegeven binnen 28 dagen voorafgaand aan
de eerste dosis studie-interventie.
18. Heeft koloniestimulerende factoren gekregen (bijv. granulocyten
koloniestimulerende factor [Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G CSF],
granulocyten-macrofaag koloniestimulerende factor [Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor, GM-CSF] of recombinante erythropoïetine) binnen 28
dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
19. Heeft een eerder mAb tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan
randomisatie, of niet is hersteld (d.w.z. <= graad 1 of bij de baseline) van
AE*s als gevolg van mAb*s die meer dan 4 weken voorafgaand aan randomisatie
zijn toegediend.
20. Heeft kruidenproducten gebruikt die hormonale activiteit kan hebben tegen
prostaatkanker en/of waarvan bekend is dat ze PSA-waarden doen dalen (bijv.
zaagpalmetto) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie naar de behandeling.
21. Werd eerder behandeld met radium of andere therapeutische radiofarmaceutica
voor prostaatkanker.
22. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-celreceptor (bv. CTLA-4,
OX-40, CD137).
23. Werd eerder behandeld met docetaxel of een ander chemotherapeutisch middel
voor mCRPC. MERK OP: Deelnemers die >= 6 cycli met docetaxel kregen voor mHSPC
en bij wie de ziekte geen progressie vertoonde gedurende >= 1 jaar na de laatste
dosis docetaxel, komen in aanmerking voor inschrijving.
24. Is overgevoelig voor docetaxel of polysorbaat 80.
25. De deelnemer krijgt momenteel behandeling met sterke of matige remmers van
cytochroom P450 (CYP)3A4, die voor de duur van het onderzoek niet kan worden
stopgezet.
26. Heeft eerder gerichte klein-moleculaire behandeling of abirateronacetaat of
enzalutamide gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
studie-interventie, of is niet voldoende hersteld (bijv. graad <=1 of bij de
baseline) van AE*s door eerder toegediende middelen.
27. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan het
begin van de studie-interventie. Deelnemers moeten zijn hersteld van alle
bestralingsgerelateerde toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben
en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad. Een uitwassing van 1 week is
toegestaan voor palliatieve bestraling (<= 2 weken radiotherapie) voor
niet-CZS-ziekte.
28. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een levend vaccin
gekregen.
29. Heeft behandeling gekregen met 5alfa reductaseremmers, oestrogenen, en/of
cyproteron binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
30. Is voorheen behandeld met ketoconazole voor prostaatkanker
31. Neemt momenteel deel aan een studie naar een onderzoeksgeneesmiddel, of
heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4 weken voorafgaand aan de eerste
dosis studie-interventie.
32. Heeft een *superscan* botscan.
33. Verwacht een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek,
beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis
studie-interventie.
34. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.