Tiratricol-behandeling van kinderen met monocarboxylaattransporter 8 deficiëntie: Triac Trial II

In dit onderzoek zal het effect van tiratricol op de neurocognitieve
ontwikkeling van patiënten met MCT8 deficiëntie (of Allan-Herndon-Dudley
syndroom) worden onderzocht. Een pathogene mutatie in het MCT8 coderende gen
SLC16A2 leidt tot MCT8 deficiëntie.
Monocarboxylate transporter (MCT8) is een transporteiwit met een hoge
specificiteit voor schildklierhormonen (zowel het inactieve prohormoon T4 als
het actieve hormoon T3). In het menselijk lichaam speelt MCT8 een belangrijke
rol in het transport van schildklierhormoon uit het bloed de weefsels in.
Onderzoek heeft aangetoond dat MCT8 met name cruciaal is de hersen-bloed
barrière en in neuronale context.
Als MCT8 niet goed functioneert (door mutaties in het coderende gen zoals bij
MCT8 deficiëntie), kan het transport van schildklierhormoon naar het brein niet
goed verlopen. Hierdoor raakt het brein van MCT8 deficiëntie patiënten in een
hypothyreoïde staat, met als gevolg een beeld van ernstige
ontwikkelingsachterstand en ernstige mentale retardatie. Dit beeld wordt het
neurocognitieve fenotype genoemd.
Het evenwicht in de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as is bij deze patiënten
verstoord, met als gevolg een sterke productie van schildklierhormoon en dus
hoge concentraties schildklierhormoon in het bloed. In contrast met het brein,
is de rest van het lichaam niet afhankelijk van MCT8 voor schildklierhormoon
transport. Dat betekent dat de hoge concentraties schildklierhormoon de
perifere organen bereiken en daar effect hebben. Deze organen bevinden zich dus
in een hyperthyreoïde staat. Patiënten hebben daarom onder andere spieratrofie,
tachycardie en leverchemiestoornissen, samen het perifere fenotype genoemd.
Tiratricol is een analoog van het actieve schildklierhormoon T3 en lijkt in
veel eigenschappen op T3. Er is echter één cruciaal verschil: Tiratricol is, in
tegenstelling tot T3, niet afhankelijk van MCT8 (maar van een andere nog
onbekende transporter). Dit maakt tiratricol een geschikte kandidaat om a) de
cerebrale hypothyreoïdie op te heffen en b) de hoge circulerende
schildklierhormoonwaarden, en daarmee het perifere fenotype, te onderdrukken.
Uit een recent internationaal multicenter onderzoek is gebleken dat tiratricol
inderdaad in staat is om het perifere fenotype op een veilige manier te
onderdrukken. Het effect van behandeling met tiratricol vanaf jonge leeftijd op
het neurocognitieve fenotype dient nader bestudeerd te worden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516123-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel I:
Primaire doelstelling:
De effecten evalueren van tiratricol op de neurologische ontwikkeling van jonge
patiënten met MCT8-deficiëntie, door middel van een meting volgens de Gross
Motor Function Measure-88 (GMFM-88) en Bayley Scales of Infant Development
(BSID-III) Gross Motor Skill Domain.

Secundaire doelstellingen:
1. Het effect evalueren van de tiratricol-behandeling bij week 96 op specifieke
mijlpalen in de motorische ontwikkeling door de individuele itemscores op de
Gross Motor Function Measure.
2. Het effect evalueren van de tiratricol-behandeling op neurologische
ontwikkeling jonge patiënten met MCT8-deficiëntie,door middel van de BSID-III.
3. Het effect evalueren van tiratricol bij week 96 op klinische en biochemische
thyreotoxische eigenschappen (serum-T3-concentraties, weefselspecifieke markers
van de werking van het schildklierhormoon).

Verkennende doelstellingen:
1. De effecten evalueren van de tiratricol-behandeling op de levenskwaliteit
van patiënten en ouders.
2. Het effect evalueren van de tiratricol-behandeling op neurologische status.
3. Het effect evalueren van de tiratricol-behandeling op de
hersenfunctie/beeldvorming van de hersenen (EEG, BERA, VEP en MRI/MRS)
(optioneel).
4. Het farmacokinetische profiel bestuderen van tiratricol bij jonge kinderen
(optioneel)
5. Het effect van tiratricol evalueren op cardiovasculaire eigenschappen van de
thyreotoxicose.


Veiligheidsdoelstelling:
1. De veiligheid evalueren van de tiratricol-behandeling bij patiënten van 0-30
maanden oud.

Deel II:
Primaire doelstelling:
De effecten evalueren van langdurige behandeling (tot 4 jaar totale
behandeling) met tiratricol op de neurologische ontwikkeling bij jonge jongens
(<=30 maanden) met MCT8-deficiëntie, zoals gemeten met de Gross Motor Function
Measure (GMFM)-88 en Bayley Scales of Infant Development (BSID)-III Gross Motor
Skill Domain.

Secundaire doelstellingen:
1. Het effect evalueren van langdurige behandeling (tot 4 jaar totale
behandeling) met tiratricol op specifieke mijlpalen in de motorische
ontwikkeling.
2. Het effect evalueren van langdurige behandeling (tot 4 jaar totale
behandeling) met tiratricol zoals gemeten met de BSID-III.
3. Het langetermijneffect evalueren van de behandeling (tot 4 jaar totale
behandeling) van tiratricol op klinische en biochemische thyrotoxische
kenmerken (serum T3-concentraties, weefselspecifieke markers van de werking van
het schildklierhormoon).

Verkennende doelstellingen:
1. Het effect evalueren van de behandeling met tiratricol op de neurologische
status.
2. Bestuderen van het farmacokinetische profiel van tiratricol bij jonge
kinderen (optioneel).

Veiligheidsdoelstelling:
1. De veiligheid evalueren van een langdurige behandeling met tiratricol.


Veiligheidsdoelstelling:

In dit open label phase II onderzoek wordt het effect van de behandeling met
tiratricol bij jonge jongens (<= 30 maanden) met MCT8-deficiëntie onderzocht. De
hypothese die wordt getest is dat de behandeling met tiratricol een gunstig
effect zal hebben op de hypothyreoïdie in de hersenen en de hyperthyreoïdie in
de perifere organen en weefsels van deze patiënten. De patiënten worden
gedurende 96 weken behandeld met tiratricol. Het behandelingseffect op de
neurologische ontwikkelingsstoornis die door hypothyreoïdie wordt veroorzaakt
en de perifere thyreotoxicose worden geëvalueerd na 96 weken behandeling. Na 48
weken behandeling wordt er een tussentijdse analyse gedaan. Op basis van de
tussentijdse analyse kan het onderzoek worden aangepast wat betreft de
dosering, de duur of het aantal bloedmonsters dat wordt afgenomen.

Na de behandelingsperiode van 96 weken zullen de patiënten deel II van de
studie ingaan, waarin de behandeling op lange termijn wordt geëvalueerd.
Patiënten zullen nog 2 jaar worden gevolgd en het effect van de behandeling zal
worden geëvalueerd na respectievelijk 3 jaar en 4 jaar vanaf het begin van de
behandeling.

Tiratricol wordt aan alle patiënten oraal of via een voedingssonde toegediend in een individuele dosis getitreerd op basis van de respons op serum-T3. De dosis wordt opgedeeld in 1-3 toedieningen per dag.

Deelname aan deze studie zal zorgen voor een belasting van ongeveer 15 extra
bezoeken aan het ziekenhuis, waarvan het overgrote deel korte controlebezoeken
zijn (lichamelijk onderzoek en venapunctie). Er zal drie maal een uitgebreide
evaluatie plaatsvinden (bij aanvang van de studie, na 1 jaar en bij het einde
van de studie) waarbij een uitgebreide neurologische en cardiologische
evaluatie plaatsvindt. Deze extra bezoeken vinden verspreid over 2 jaar plaats.
Veel controle bezoeken zullen samenvallen met controle afspraken in het kader
van reguliere zorg. De meeste onderzoekshandelingen hebben een niet-invasief
karakter. Het verrichten van een vena punctie/vingerprik is minimaal invasief
en kent milde risico*s. Deelname aan deze studie zal dus geen grote belasting
voor de patiënt en zijn ouders/verzorgers opleveren.
Gedurende de hele studieperiode zijn in deel I maximaal 4-5 en tijdens deel II
4 extra venapuncties nodig.
Er is veel ervaring met tiratricol als medicijn voor patiënten met (bijzondere)
schildklierproblemen, ook in de behandeling van kinderen. Bijwerkingen van
tiratricol zijn hoofdzakelijk dosisgerelateerd en bestaan uit symptomen van
hyperthyreoïdie. Overdosering wordt voorkomen door regelmatige controle van
schildklierhormoonwaarden in serum. De dosis tiratricol wordt op individuele
basis getitreerd (door het onderzoeksteam van het Erasmus MC).
Gezien het doel van de studie kan deze niet uitgevoerd worden zonder inclusie
van patiënten met MCT8 deficiëntie.
De potentiële voordelen van tiratricol therapie zijn genoemd in de sectie
**Achtergrond van de studie**.